Divarius_avis2_ri_ct12644

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
20 mars 2013

DIVARIUS 20 mg, comprimé pelliculé sécable
B/14 (CIP : 3400936011250)
B/28 (CIP : 3400936011311)
Laboratoire CHIESI SA paroxétine (mésilate) Code ATC (année) N06AB05 (antidépresseurs) Motif de l'examen Renouvellement de l'inscription
Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L.162-17)
« Traitement de : - Episode dépressif majeur. - Troubles Obsessionnels Compulsifs. - Trouble Panique avec ou sans agoraphobie. - Trouble Anxiété Sociale / Phobie Sociale. - Trouble Anxiété Généralisée. - Etat de stress post-traumatique. » HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES
AMM (procédure Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier : Système nerveux central : Psychoanaleptiques : Antidépresseurs : Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine 02 CONTEXTE
Examen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du du 23 mai 2008 (JO du 29 avril 2009). 03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
03.1 Indications thérapeutiques
« Traitement de : - Episode dépressif majeur. - Troubles Obsessionnels Compulsifs. - Trouble Panique avec ou sans agoraphobie. - Trouble Anxiété Sociale / Phobie sociale. - Trouble Anxiété Généralisée. - Etat de stress post-traumatique. » 03.2 Posologie
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES
04.1 Efficacité
4.1.1 Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés)
Depuis le dernier renouvellement d'inscription, il a été identifié principalement trois méta-analyses ayant évalué l'efficacité de la paroxétine dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l'adulte : Cipriani et al. 20091 ont comparé 12 antidépresseurs dits « de nouvelle génération » (bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, milnacipran, mirtazapine, paroxétine, réboxétine, sertraline et venlafaxine) dans le traitement de la phase aiguë de la dépression unipolaire chez l'adulte. Cent-dix-sept études randomisées, contrôlées ont été incluses regroupant 25 928 patients. Les principaux critères d'évaluation ont été la proportion de patients ayant répondu au traitement (efficacité) ou ayant arrêté prématurément leur traitement (acceptabilité). Les résultats ont montré que la mirtazapine, l'escitalopram, la venlafaxine et la sertraline ont été plus efficaces que la duloxétine, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxetine et la réboxétine. La réboxétine a été le moins efficace de tous les antidépresseurs évalués. L'escitalopram et la sertraline ont montré le meilleur profil d'acceptabilité, avec moins de sorties prématurées comparativement à la duloxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la réboxétine et la venlafaxine. Les auteurs ont ainsi conclu à des différences significatives entre les antidépresseurs couramment prescrits, en faveur de l'escitalopram et de la sertraline à la fois en termes d'efficacité et d'acceptabilité. l' « American College of Physicians »2 a comparé l'efficacité et la tolérance de 12 antidépresseurs de « nouvelle génération » (bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, mirtazapine, nefazodone, paroxétine, sertraline, trazodone et venlafaxine). Les auteurs concluent à l'absence de différence cliniquement significative en termes d'efficacité (203 études incluses), d'efficacité en vie réelle « effectiveness » (2 études incluses) et de qualité de vie (18 études incluses) entre les 12 antidépresseurs dans le traitement de l'épisode dépressif majeur. En termes de tolérance, les auteurs ont observé un profil d'effets indésirables similaire entre les produits mais avec des différences sur le taux d'incidence. Bardui et al. 20083 ont effectué une revue des études comparant la paroxétine au placebo dans le traitement de l'épisode dépressif majeur. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant quitté prématurément l'étude, quelle qu'en soit la raison. Les analyses ont porté sur 29 études publiées et 11 études non publiées, incluant un total de 3 704 patients avaient reçu la paroxétine et 2 687 du placebo. Les auteurs ont conclu à une absence de différence entre la paroxétine et le placebo sur la proportion de patients ayant quitté prématurément l'étude quelle qu'en soit la raison (risque relatif [RR] 0,99, IC 99 % [0,88-1,11]). Sur les critères secondaires, la paroxétine a été supérieure au placebo, avec un nombre moindre de patients n'ayant pas eu une amélioration d'au moins 50% de leurs symptômes (RR 0,83, IC 99% [0,77-0,90]). Plus de patients sous paroxétine ont quitté l'étude en raison des effets indésirables (RR 1,77, IC 95% [1,44-2,18]), ou ont rapporté des tendances suicidaires (OR 2,55, IC 99% [1,17-5,54]). Dans leurs conclusions, les auteurs considèrent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier et caractériser les patients répondeurs à un traitement antidépresseur. 1 Cipriani A. et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatment meta-analysis. The Lancet 2009 ;373:746-758. 2 Gartlehner G. et al. Comparative Benefits and Harms of Second-Generation Antidepressants: Background Paper for the American College of Physicians. Ann Intern Med 2008;149:734-750. 3 Barbui C, Furukawa TA, Cipriani A. effectiveness of paroxetine in the treatment of acute major depression in adults :
a systematic re-examination of published and unpublished data from randomized trials. CMAJ 2008;178:296-305
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
4.1.2 Troubles anxieux
Depuis le dernier renouvellement d'inscription, il a été identifié principalement une méta-analyse dans le trouble anxieux généralisé et une méta-analyse dans l'état de stress post-traumatique : Kapczinski et al. 20094 ont comparé les antidépresseurs dans le traitement du trouble anxieux généralisé. Huit études ont été incluses (2 058 patients). Les antidépresseurs représentés étaient l'imipramine, venlafaxine, paroxétine, sertraline. Le critère d'efficacité était l'absence de réponse au traitement et le critère d'acceptabilité, le pourcentage de départ prématuré d'étude. Les antidépresseurs ont été plus efficaces que le placebo (RR 0,7, IC 95 % [0,62-0,79]). Il n'a pas été observé de différence entre antidépresseurs et placebo sur le pourcentage de départ prématuré. Hetrick et al. 20105 ont évalué l'intérêt de l'association d'un traitement pharmacologique et psychothérapique dans l'état de stress post-traumatique. Seules 4 études ont été sélectionnées par les auteurs, dont une menée avec la forme à libération prolongée de la paroxétine (non commercialisée en France). Les auteurs concluent à l'insuffisance de données disponibles permettant de préconiser l'avantage de cette association par rapport aux traitements pharmacologique et psychothérapeutique menés isolément. 04.2 Tolérance/Effets indésirables
Depuis le précédent avis de la Commission de la transparence du 18 juillet 2007, les RCP de la paroxétine ont fait l'objet de plusieurs mises à jour. Rubrique grossesse : - une information sur l'augmentation du risque de malformations congénitales majeures, notamment cardiovasculaires (communication interventriculaire et interauriculaire) chez les enfants de mère traitée par la paroxétine pendant le 1er trimestre de grossesse a été ajoutée. Il est précisé « le mécanisme n'est pas connu. Ces données suggèrent que le risque d'avoir un enfant avec une malformation cardiovasculaire est inférieur à 2 % pour une mère exposée à la paroxétine, alors que le taux attendu de ce type d'anomalie est d'environ 1 % dans la population générale », une information sur le risque de développement d'hypertension artérielle pulmonaire persistante a été ajoutée « des données épidémiologiques semblent indiquer que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAPP) chez le nouveau-né. Le risque observé était d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAPP chez le nouveau-né est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses. » la mention suivante sur les effets de la paroxétine sur la qualité du sperme a été ajoutée « certaines études cliniques ont démontré que les ISRS (dont la paroxétine) peuvent affecter la qualité du sperme. Cet effet semble réversible à l'arrêt du traitement. Ces études n'ont pas examiné l'impact de cela sur la fertilité mais des modifications de la qualité du sperme peuvent, chez certains hommes, affecter la fertilité. » Rubrique mises en garde spéciales et précautions d'emploi : - une mise en garde concernant l'augmentation du risque suicidaire chez les adultes jeunes traités par paroxétine et notamment ceux atteints de troubles dépressifs majeurs a été ajoutée. Rubrique effets indésirables : - les effets indésirables suivants ont été ajoutés : prise de poids (fréquent), augmentation de la cholestérolémie (fréquent), mydriase (peu fréquent), céphalées (fréquent), hypotension orthostatique (peu fréquent), rêves anormaux (fréquent), syndrome des jambes sans repos (rare), vomissement (fréquent), réactions cutanées graves (y compris érythème polymorphe, 4 Kapczinski FFK, Silva de Lima M, dos Santos Souza JJSS, Batista Miralha da Cunha AABC, Schmitt RRS. Antidepressants for generalized anxiety disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. 5 Hetrick SE, Purcell R, Garner B, Parslow R. Combined pharmacotherapy and psychological therapies for post
traumatic stress disorder (PTSD). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 7.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell), réactions de photosensibilisation) (très rare). la mention suivante concernant le risque de fractures a été ajoutée « des études épidémiologiques, menées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, indiquent une augmentation du risque de fractures chez les patients qui prennent des ISRS et des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme entrainant ce risque n'est pas connu. » Interaction avec le tamoxifène : La section Interactions de paroxétine mentionnait que les ISRS inhibent l'enzyme du cytochrome P450 2D6 entraînant ainsi des concentrations plasmatiques élevées de médicaments co-administrés métabolisés par cette enzyme. Le principal métabolite actif du tamoxifène est principalement produit par le cytochrome 2D6. La mention suivante a été ajoutée à la rubrique interactions : « Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et le tamoxifène, montrant une diminution de 65-75% des concentrations plasmatiques d'endoxifène, une des formes les plus actives du tamoxifène, a été rapportée dans la littérature. Une diminution de l'efficacité du tamoxifène a été rapportée dans quelques études en cas d'utilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Une diminution de l'effet du tamoxifène ne pouvant être exclue, l'association d'un inhibiteur puissant du CYP2D6 (incluant la paroxétine) au tamoxifène doit être, autant que possible, évitée ». La mise en garde suivante a été également ajoutée : « La paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entrainer une diminution des concentrations d'endoxifène, l'un des plus importants métabolites actifs du tamoxifène. De ce fait, la paroxétine doit être évitée autant que possible pendant un traitement par tamoxifène. » 04.3 Données d'utilisation/de prescription
Selon les données IMS (cumul mobile annuel automne 2012), il a été observé 2 394 142 prescriptions de paroxétine comprimé et suspension buvable. 04.4 Stratégie thérapeutique
4.4.1 Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés)
Selon les recommandations de l'ANSM (ex-Afssaps) de 20066, en ambulatoire, sauf cas
particulier, il est recommandé en première intention de prescrire en raison de leur meilleure
tolérance, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) (classe à laquelle
appartient la paroxétine), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
(IRSN) ou un antidépresseur de la classe des "autres antidépresseurs". Le traitement
antidépresseur ne doit pas s'envisager indépendamment d'une prise en charge globale et doit être
associé à une psychothérapie.
La place de la paroxétine dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs n'est pas remise en
cause.
4.4.2 Troubles anxieux6,7
La prise en charge des troubles anxieux repose sur la psychothérapie cognitivo-comportementale (TCC) et les antidépresseurs. La TCC peut être envisagée soit comme alternative de première intention aux traitements antidépresseurs, soit comme traitement associé aux antidépresseurs chez les patients qui ont insuffisamment répondu aux TCC en première intention. Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et des troubles anxieux de l'adulte. Afssaps, octobre 2006. 7 World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of
Anxiety, Obsessive-Compulsive and Post-Traumatic Stress Disorders First Revision. The World Journal of Biological
Psychiatry, 2008; 9: 248-312.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
La paroxétine reste une option thérapeutique dans la prise en charge médicamenteuse des troubles obsessionnels compulsifs, troubles paniques avec ou sans agoraphobie, dans le trouble d'anxiété sociale, dans le trouble anxieux généralisé et dans l'état de stress post-traumatique. Les aspects psycho-éducatifs et les informations à donner au patient sur les troubles et les traitements sont essentiels. HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION
Considérant l'ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime
que les conclusions de son avis précédent du 18 juillet 2007 n'ont pas à être modifiées.

05.1 Service Médical Rendu :
5.1.1 Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
L'épisode dépressif majeur se caractérise par une humeur dépressive ou une perte d'intérêt ou de
plaisir pour presque toutes les activités. Le niveau d'altération fonctionnelle associée à l'épisode
dépressif majeur est variable, mais il existe une souffrance et/ou une altération sur le plan social
ou professionnel, même en cas d'intensité légère. Les conséquences les plus graves d'un épisode
dépressif majeur sont la tentative de suicide et le suicide.
La paroxétine est un traitement à visée symptomatique de l'épisode dépressif majeur. Il s'agit d'un
traitement de première intention.
Le rapport efficacité/effets indésirables de la paroxétine est important.
Les alternatives médicamenteuses sont les autres antidépresseurs indiqués dans le traitement des
épisodes dépressifs majeurs.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
DIVARIUS reste important dans les épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

5.1.2 Troubles obsessionnels compulsifs
Le trouble obsessionnel compulsif est caractérisé par des obsessions ou des compulsions
récurrentes qui sont suffisamment sévères pour entraîner une perte de temps, un sentiment
marqué de souffrance ou un dysfonctionnement significatif. Ce trouble peut interférer de manière
significative avec les activités habituelles du sujet, son fonctionnement professionnel ou ses
activités ou relations sociales habituelles.
La paroxétine est un traitement à visée symptomatique du trouble obsessionnel compulsif.
Le rapport efficacité/effets indésirables de la paroxétine est important.
Les alternatives médicamenteuses sont les autres antidépresseurs indiqués dans le trouble
obsessionnel compulsif.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
DIVARIUS reste important dans les troubles obsessionnels compulsifs.

5.1.3 Troubles paniques avec ou sans agoraphobie
Le trouble panique se caractérise par la présence d'attaques de panique récurrentes et
inattendues suivies de la crainte persistante pendant au moins un mois d'avoir une autre attaque
de panique, de préoccupations quant aux implications possibles ou aux conséquences de ces
attaques de panique, ou d'un changement significatif de comportement en relation avec les
attaques. Ce trouble peut interférer de manière significative avec les activités habituelles du sujet,
son fonctionnement professionnel ou ses activités ou relations sociales habituelles.
La paroxétine est un traitement à visée préventive des attaques de paniques avec ou sans
agoraphobie.
Le rapport efficacité/effets indésirables de la paroxétine est important.
Les alternatives médicamenteuses sont les autres antidépresseurs indiqués dans la prévention
des attaques de paniques avec ou sans agoraphobie.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
DIVARIUS reste important dans la prévention des attaques de paniques avec ou sans
agoraphobie.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
5.1.4 Trouble anxiété sociale ou phobie sociale
Le trouble de l'anxiété sociale (phobie sociale) est une peur marquée et persistante des situations
sociales ou de performance dans lesquelles un sentiment de gêne peut survenir. Les conduites
d'évitement sont fréquentes et parfois très invalidantes. Limitée à deux ou trois situations
courantes, la phobie sociale est dite généralisée lorsqu'elle concerne la plupart des situations
sociales habituelles. Elle constitue un véritable handicap s'accompagnant d'un sentiment important
de souffrance.
La paroxétine est un traitement à visée symptomatique du trouble d'anxiété sociale.
Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est modeste.
Les alternatives médicamenteuses sont les autres antidépresseurs indiqués dans le trouble
d'anxiété sociale.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
DIVARIUS reste modéré dans le trouble anxiété sociale ou phobie sociale.

5.1.5 Trouble anxiété généralisée
Le trouble anxiété généralisée se caractérise par une anxiété et des soucis excessifs survenant la
plupart du temps durant au moins 6 mois concernant un certains nombre d'événements ou
d'activités. L'anxiété, les soucis ou les symptômes physiques entraînent une souffrance
cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel ou dans
d'autres domaines importants.
La paroxétine est un traitement à visée symptomatique du trouble anxieux généralisé.
Le rapport efficacité/effets indésirables de la paroxétine est important.
Les alternatives médicamenteuses sont les autres antidépresseurs indiqués dans le trouble
anxieux généralisé.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
DIVARIUS reste important dans le trouble anxiété généralisée.

5.1.6 Etat de stress post-traumatique
L'état de stress post-traumatique (ESPT) est déclenché par l'exposition à un facteur de stress
traumatique extrême et brutal, confrontant le sujet avec l'expérience de la mort. Mais, sa survenue
est différée par rapport au traumatisme.
L'ESPT est caractérisé par la présence d'un syndrome de répétition (fait de revivre de manière
persistante l'événement traumatique, dans des rêves angoissants, des ruminations, des « flash-
back »), un évitement actif et persistant des stimuli associés au traumatisme, des symptômes
persistants d'activation neuro-végétative (hypervigilance, réactions de sursaut exagérées), et une
détresse cliniquement significative ou une altération du fonctionnement.
La paroxétine est un traitement à visée symptomatique de l'ESPT. Il s'agit d'un traitement de
première intention.
Le rapport efficacité/effets indésirables de la paroxétine est modeste.
L'autre antidépresseur ayant l'AMM dans cette indication est la sertraline.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
DIVARIUS reste important dans l'état de stress post-traumatique.

05.2 Recommandations de la Commission :
La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des
spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications de l'AMM.

Taux de remboursement proposé : 65 %

Conditionnements
Ils sont adaptés aux conditions de prescription.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée limitée conformément au décret
du 27 octobre 1999 (JO du 30 octobre 1999) et à l'arrêté du 1er décembre 2006 (JO du 21
décembre 2006)
DIVARIUS 20 mg, comprimé
(boîte de 14) code CIP 360 112-5
DIVARIUS 20 mg, comprimé
(boîte de 28) code CIP : 360 113-1

Laboratoires CHIESI S.A.

mésilate de paroxétine
Liste I
Code ATC : N06AB05
Date de l'AMM : 30 octobre 2002 (procédure nationale)
Date des rectificatifs d' AMM : 10/11/2003, 25/07/2005, 16/3/2006, 13/7/2006 et 19/9/2007
Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des spécialités
remboursables aux assurés sociaux et collectivités.

Indications Thérapeutiques :
• « Episode dépressif majeur,
• Troubles Obsessionnels Compulsifs, • Trouble Panique avec ou sans agoraphobie, • Trouble Anxiété Sociale / Phobie sociale, • Trouble Anxiété Généralisée, • Etat de stress post-traumatique. » DIVARIUS 20 mg, comprimé pelliculé sécable : Il est recommandé d'administrer la paroxétine en une prise journalière, le matin au cours du petit déjeuner. Les comprimés doivent être avalés plutôt que croqués. Episode dépressif majeur
La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En général, l'amélioration du patient débute après une semaine de traitement mais peut ne devenir manifeste qu'à partir de la deuxième semaine. Comme avec tous les médicaments antidépresseurs, la posologie doit être revue et ajustée si nécessaire au cours des 3 à 4 semaines suivant le début du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié. Chez certains patients présentant une réponse insuffisante sous 20 mg, la posologie peut être augmentée graduellement par paliers de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition des symptômes. Troubles obsessionnels compulsifs
La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débuté à la dose de 20 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement par paliers de 10 mg jusqu'à la dose recommandée. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Les patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs doivent être traités pendant une période suffisante afin d'assurer la disparition des symptômes. Cette période peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps. Trouble panique
La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débuté à la dose de 10 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement par paliers de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique jusqu'à la dose recommandée. Une faible dose initiale est recommandée afin de minimiser l'aggravation potentielle des symptômes du trouble panique, pouvant survenir en début de traitement. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Les patients atteints de trouble panique doivent être traités pendant une période suffisante afin d'assurer la disparition des symptômes. Cette période peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps. Trouble anxiété sociale/Phobie sociale
La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée. Trouble anxiété généralisée
La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée. Etat de stress post-traumatique
La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose par palier de 10 mg par semaine, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée. INFORMATIONS GÉNÉRALES
Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt de la paroxétine Un arrêt brutal du traitement doit être évité. Le schéma utilisé au cours des essais cliniques comportait une interruption progressive de traitement avec diminution de la dose journalière par palier de 10 mg par semaine. La survenue de symptômes gênants lors de la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement pourra nécessiter la reprise de la dose précédemment prescrite. Le médecin pourra ensuite poursuivre la diminution de la dose à un rythme plus progressif. Populations particulières
Sujets âgés :
Une augmentation des concentrations plasmatiques est observée chez les sujets âgés mais elles demeurent cependant dans les limites de celles observées chez les patients plus jeunes. La posologie initiale est la même que chez l'adulte. Une augmentation de dose pourra être utile chez certains patients, mais la dose maximale ne devra pas excéder 40 mg par jour. Enfants et adolescents (7-17 ans) :
La paroxétine est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent, des études cliniques contrôlées ayant montré que la paroxétine était associée à un risque accru de comportement suicidaire et d'hostilité. De plus, l'efficacité de la paroxétine n'a pas été suffisamment démontrée dans ces essais. Enfants âgés de moins de 7 ans :
L'utilisation de la paroxétine n'a pas été étudiée chez l'enfant de moins de 7 ans. La paroxétine est déconseillée tant que son efficacité et sa sécurité d'emploi n'ont pas été démontrées dans cette tranche d'âge. Insuffisance hépatique ou rénale :
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la paroxétine est observée chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ainsi que chez l'insuffisant hépatique. La posologie recommandée la plus faible ne devrait donc pas être dépassée chez ces patients. Grossesse et allaitement (cf. RCP) :
Quelques études épidémiologiques suggèrent une légère augmentation du risque de malformation cardiovasculaire interventriculaire interauriculaire) chez les enfants de mère traitée par la paroxétine pendant le 1er trimestre de grossesse. Le mécanisme n'est pas connu. Ces données suggèrent que le risque d'avoir un enfant avec une malformation cardiovasculaire est inférieur à 2 % pour une mère exposée à la paroxétine, alors que le taux attendu de ce type d'anomalie est d'environ 1 % dans la population générale. Les données disponibles ne suggèrent pas une augmentation du taux de l'ensemble des malformations congénitales. La paroxétine ne sera utilisée pendant la grossesse que si elle est strictement nécessaire. Le médecin devra évaluer l'intérêt d'un traitement alternatif chez une femme enceinte ou envisageant de l'être. Une interruption brutale du traitement doit être évitée au cours de la grossesse. Une surveillance du nouveau-né devra être effectuée si l'utilisation de la paroxétine est poursuivie jusqu'en fin de grossesse, particulièrement au troisième trimestre». Dans les études publiées, les concentrations sériques des nourrissons allaités étaient indétectables (< 2 ng/ml) ou très faibles (< 4 ng/ml). Aucun signe d'un effet du médicament n'a été observé chez ces nourrissons. Aucun effet n'étant attendu, l'allaitement est envisageable. Données d'utilisation :
Selon les données IMS (cumul mobile annuel novembre 2007), il a été observé 390 000 prescriptions de DIVARIUS 20 mg comprimé, dont 62% pour épisode dépressif et 20,5% pour « autres troubles anxieux ». Réévaluation du Service Médical Rendu : Les données fournies par le laboratoire et les données acquises de la science sur les pathologies concernées et leurs modalités de prise en charge ont été prises en compte. En l'état actuel des connaissances, le service médical rendu par DIVARIUS 20 mg, comprimé : - reste important pour l'épisode dépressif majeur, les troubles obsessionnels compulsifs, le trouble panique avec ou sans agoraphobie, le trouble anxiété généralisée, l'état de stress post-traumatique. - est modéré pour le trouble anxiété sociale/phobie sociale. Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies de l'A.M.M. Conditionnements : il ne sont pas adaptés aux conditions de prescription. La Commission rappelle que conformément à ses délibérations en date du 20 juillet 2005, elle recommande pour les traitements d'une durée d'un mois, une harmonisation de la taille des conditionnements à 30 jours. Taux de remboursement : 65% Direction de l'évaluation médicale, économique et de santé publique COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

DIVARIUS 20 mg, comprimé pelliculé sécable, B/14 (cip 360 112-5) et B/28 (360 113-1)
DIVARIUS 20 mg, comprimé pelliculé sécable, B/56 - cip 564 272-0
Laboratoires CHIESI

Paroxétine
Liste I
Date de l'AMM (Procédure nationale) et de ses rectificatifs : 30/10/2002, 10/11/2003,
08/12/2003, 25/07/2005
Motif de la demande : Inscription dans l'extension d'indication "Traitement de l'état de stress
post-traumatique"

Collectivités et Sécurité Sociale :
DIVARIUS, comprimé pelliculé sécable, B/14 et B/28
Collectivités :
DIVARIUS, comprimé pelliculé sécable, B/56 Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif

Mésilate de paroxétine
1.2. Indications

Épisode dépressif majeur
Troubles obsessionnels compulsifs
Trouble panique avec ou sans agoraphobie
Trouble anxiété sociale / phobie sociale
Trouble anxiété généralisée
Etat de stress post-traumatique.
1.3. Posologie

Épisode dépressif majeur
La posologie recommandée est de 20 mg par jour.
En général, l'amélioration du patient débute après une semaine de traitement mais peut ne
devenir manifeste qu'à partir de la deuxième semaine.
Comme avec tous les médicaments antidépresseurs, la posologie doit être revue et ajustée
si nécessaire au cours des 3 à 4 semaines suivant le début du traitement et par la suite si
cela est cliniquement justifié.
Chez certains patients présentant une réponse insuffisante à la dose de 20 mg, la posologie
peut être augmentée graduellement par paliers de 10 mg en fonction de la réponse
thérapeutique, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour.
Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au
moins 6 mois afin d'assurer la disparition des symptômes.

Troubles obsessionnels compulsifs

La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débuté à la dose de 20
mg par jour, dose qui pourra être augmentée progressivement par paliers de 10 mg jusqu'à
la dose recommandée.
En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose
recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de
dose, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour.
Les patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs doivent être traités pendant une
période suffisante afin de s'assurer la disparition des symptômes. Cette période peut durer
plusieurs mois voire même plus longtemps.
Trouble panique
La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débuté à la dose de 10 mg par jour, dose qui pourra être augmentée progressivement par paliers de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique jusqu'à la dose recommandée. Une faible dose initiale est recommandée afin de minimiser l'aggravation potentielle des symptômes du trouble panique, pouvant survenir en début de traitement. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Les patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs doivent être traités pendant une période suffisante afin de s'assurer de la disparition des symptômes. Cette période peut durer plusieurs mois, voire même plus longtemps. Trouble anxiété sociale / phobies sociale Trouble anxiété généralisée État de stress post-traumatique (ESPT) La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive de dose par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. L'utilisation au long cours doit être régulièrement évaluée. Populations particulières Chez les sujets âgés, une augmentation des concentrations plasmatiques est observée, mais les concentrations demeurent cependant dans les limites de celles observées chez les patients plus jeunes. La posologie initiale est la même que chez l'adulte. Une augmentation de dose pourra être utile chez certains patients, mais la dose maximale ne devra pas excéder 40 mg par jour. Chez l'enfant et l'adolescent (7-17 ans), la paroxétine est déconseillée, des études cliniques contrôlées ayant montré que la paroxétine était associée à un risque accru de comportement suicidaire et d'hostilité. De plus, l'efficacité de la paroxétine n'a pas été suffisamment démontrée dans ces essais. Chez l'enfant de moins de 7 ans, l'utilisation de la paroxétine n'a pas été étudiée. La paroxétine est déconseillée tant que son efficacité et sa sécurité d'emploi n'ont pas été démontrées dans cette tranche d'âge. Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez l'insuffisant hépatique, une augmentation des concentrations plasmatiques de la paroxétine est observée. La posologie recommandée la plus faible ne devrait donc pas être dépassée chez ces patients. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2005)

N
Système nerveux Psychoanaleptiques Antidépresseurs Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique

Parmi les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, seule la paroxétine (DEROXAT et
DIVARIUS) a l'AMM en France dans cette indication.
2.3. Autre moyen thérapeutique

Dans le cadre de la prise en charge psychothérapeutique, les thérapies cognitivo-
comportementales ont été les mieux évaluées et ont validé leur efficacité.
3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

3.1. Efficacité

Deux études randomisées versus placebo ont été fournies par le laboratoire.
Ces études (29060/6511, 29060/6482) de supériorité, randomisées, double-aveugle, ont
comparé l'efficacité et la tolérance de la paroxétine à celles du placebo dans le traitement de
l'état de stress post-traumatique défini selon les critères DSM-IV3 (voir chapitre 4.1).
A l'inclusion, les patients, âgés de plus de 18 ans, présentaient un état de stress post-
traumatique chronique (durée des symptômes ≥ 3 mois) et avaient un score global minimal
de 50 à la CAPS-24. Les patients inclus pouvaient présenter des troubles affectifs ou
anxieux, jugés secondaires à l'état de stress post-traumatique.
La posologie initiale de paroxétine était de 20 mg/j pendant 2 semaines. Un ajustement de la
posologie entre 20 et 50 mg/j était autorisé après ces 2 semaines de traitement dans l'étude
à doses flexibles.
Les critères principaux d'efficacité étaient la variation du score CAPS-2 et le pourcentage de
patients répondeurs à la CGI (définis comme ayant un score de 1 ou 2 à la CGI-Amélioration
globale5) à 12 semaines. Parmi les critères secondaires, les sous-scores de l'échelle CAPS-
2 ont été évalués.
1 Marshall RD et al. Efficacy and safety of Paroxetine Treatment for Chronic PTSD. Am J Psychiatry 2001;158:1982-8. 2 Tucker P et al. Paroxétine in the treatment of chronic post-traumatic stress disorder : results of a placebo-controlled, flexible dosage trial. J Clin Psychiatric 2001;62(11):860-8. 3 DSM-IV : Manuel Diagnostique et Statistique des troubles Mentaux. 4 CAPS-2 : Clinician-Administered PTSD Scale, part 2 : évaluation de la fréquence et la sévérité des symptômes. 17 items - score de 0 à 136. Weathers FW, Keane TM, Davidson JRT. Clinician-administered PTSD scale: A review of the first ten years of research. Depression and Anxiety 2001;13:132-56. 5 CGI- I : Clinical Global Impression-Amélioration globale - score 1 à 7 - 4 représente le degré moyen Les résultats de l'analyse en intention de traiter sont résumés dans les tableaux ci-dessous :

Variation par rapport à l'état initial du score CAPS-2 après 12 semaines de traitement
Var. à 12 sem.  Différence vs PL  (IC 95%) Etude 29060/651 Paroxétine 20 mg -14,3* (-19,7, -8,8) Paroxétine 40 mg -12,2* (-17,7, -6,6) Etude 29060/648 Paroxétine 20-50 mg -10,6* (-16,2, -5,0)   Analyse ajustée (traitement, centre et covariables : genre, CAPS-2 basale, MADRS basale, type de traumatisme, temps écoulé depuis le traumatisme) * p < 0,001 Répondeurs (score 1 ou 2 à la CGI-Amélioration globale) à 12 semaines Odds Ratio  (IC 95%) Etude 29060/651 Paroxétine 20 mg 3,20* (2,0, 5,1) Paroxétine 40 mg 2,42* (1,5, 3,8) Etude 29060/648 Paroxétine 20-50 mg   Analyse ajustée (traitement, centre et covariables : genre, CAPS-2 basale, MADRS basale, type de traumatisme, temps écoulé depuis le traumatisme) * p < 0,001 Arrêts de traitement % Arrêts de traitement Etude 29060/651 Paroxétine 20 mg Paroxétine 40 mg Etude 29060/648 Paroxétine 20-50 mg
Les événements indésirables les plus fréquemment (>10%) rapportés sous paroxétine ont
été : céphalées, nausées, asthénie, somnolence, troubles de la libido et de l'éjaculation,
sécheresse buccale.
Conclusion

Après 12 semaines de traitement, les diminutions des scores CAPS-2 observées sous
paroxétine ont été supérieures à celles observées sous placebo ; les pourcentages de
répondeurs, définis à l'aide de la CGI-Amélioration globale ont été supérieurs sous
paroxétine.
On peut noter le nombre important d'arrêts de traitement sous traitement actif (33 à 38%) et
le nombre important de répondeurs sous placebo (près de 40%) dans ces études réalisées
pendant 12 semaines.
3.2. Tolérance

Les effets indésirables observés au cours des études présentées sont ceux habituellement
décrits sous paroxétine : asthénie, somnolence, nausées, diarrhée, troubles de la libido et de
l'éjaculation, sécheresse buccale.

3.3. Conclusion

Le traitement par paroxétine a été évalué versus placebo pendant une période de 12
semaines chez des patients adultes présentant un état de stress post-traumatique chronique
(durée des symptômes ≥ 3 mois). Près de 40% des patients avaient un diagnostic de
dépression majeure. Chez ces patients, la variation de score CAPS-2 sous paroxétine a été
supérieure à celle observée sous placebo.
Aucune donnée de comparaison directe versus thérapie cognitivo-comportementale n'a été
fournie ; l'association d'un traitement par paroxétine à la psychothérapie n'a pas été évaluée.
4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu
L'état de stress post-traumatique1 (ESPT) est le développement de symptômes
caractéristiques faisant suite à l'exposition à un facteur de stress traumatique dans lequel le
sujet a vécu, a été témoin ou a été confronté à un événement ou des événements durant
lesquels des individus ont pu mourir ou être très gravement blessés ou bien ont été menacés
de mort ou de grave blessure ou bien durant lesquels son intégrité physique ou celle d'autrui
a pu être menacée. La réponse de la personne à l'événement doit comprendre une peur
intense, un sentiment d'impuissance ou d'horreur.
Les symptômes caractéristiques résultant de l'exposition à un traumatisme extrême
comprennent le fait de revivre de manière persistante l'événement traumatique, un évitement
persistant des stimulus associés au traumatisme avec émoussement des réactions
générales, et des symptômes persistants d'activation neuro-végétative.
Le tableau symptomatique doit être présent durant plus d'un mois et la perturbation doit
entraîner une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement
social, professionnel ou dans d'autres domaines importants.
Des "symptômes non spécifiques", décrits comme "pathologie associée" ou "comorbidité",
accompagnent fréquemment l'Etat de stress post-traumatique : autres troubles anxieux,
dépression, troubles des conduites (conduites agressives, suicidaires ou addictives), plaintes
somatiques.

Les spécialités DIVARIUS visent à diminuer les symptômes spécifiques de l'état de stress
post-traumatique et/ou des symptômes associés à ce trouble.
1 DSM-IV : Manuel Diagnostique et Statistique des troubles Mentaux. Chez l'adulte, le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités après 12 semaines de traitement est modéré. A plus long terme (> 3 mois), le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités reste à évaluer. Il n'existe pas d'autres thérapies médicamenteuses ayant l'AMM dans l'indication. Intérêt de santé publique Le fardeau de l'état de stress post-traumatique est important. L'amélioration de la prise en charge de cette maladie, priorité identifiée par le GTNDO, est un besoin de santé publique. En l'absence de données comparatives suffisantes entre la paroxétine et la thérapie cognitivo-comportementale, l'impact sur la réduction de la morbidité ne peut être quantifié et l'on ne peut présumer que DIVARIUS apportera une réponse au besoin de santé publique. En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour DIVARIUS dans cette indication.
Le Service Médical Rendu par ces spécialités dans cette indication est important.

4.2. Amélioration du service médical rendu

La paroxétine est le seul principe actif ayant une AMM dans l'indication. En l'état actuel des
connaissances, DIVARIUS apporte une amélioration du service médical rendu de niveau IV
dans la prise en charge médicamenteuse de l'état de stress post-traumatique.

4.3. Place dans la stratégie thérapeutique1,2
Deux approches thérapeutiques peuvent être proposées dans l'état de stress post-
traumatique, psychothérapeutique et médicamenteuse.
Plusieurs types de psychothérapies3,4 ont été étudiées et sont apparues efficaces sur les
symptômes post-traumatiques. Les études cliniques contrôlées évaluant les différentes
thérapies cognitives et comportementales (TCC) ont validé l'efficacité de cette modalité de
traitement ; les techniques utilisées sont principalement la thérapie d'exposition, la
restructuration cognitive et les techniques de gestion de l'anxiété. Elles sont parfois
combinées dans des programmes de traitements plus ou moins complexes et standardisés.
Quelque soit le temps écoulé depuis la survenue du traumatisme, ces thérapies, axées sur le
traumatisme, doivent être proposées au patient lorsqu'elles sont accessibles.

Différents antidépresseurs ont fait l'objet d'études comparatives dans l'état de stress post-
traumatique, en particulier les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Une
amélioration de la symptomatologie spécifique du stress post-traumatique a été observée
sous ISRS par rapport au placebo. Les facteurs prédictifs de réponse thérapeutique, les
délais de prescription, la durée optimale de traitement dans cette indication sont encore peu
documentés. L'amélioration de la symptomatologie de patients répondeurs peut n'être que
partielle ; des rechutes ont été décrites après plusieurs mois de traitement.
1 National Institute for Clinical Excellence. The management of PTSD in adults and children in primary and secondary care. Clinical Guideline 26. March 2005 published by the National Collaborating Centre for Mental Health. 2 Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Acute Stress Disorder and Posttraumatic Stress Disorder. American Psychiatric Association, Washington, DC., 2004. 3 Psychothérapie, trois approches évaluées. Expertise collective. Canceil O, Cottraux J, Falissard B, Flamant M, Miermont J, Swensen J, Teherani M, Thurin JM. Rapport INSERM 2004, 553 pages. 4 Bradley R, Greene J, Russ E, Dutra L, Westen D. A multidimensional meta-analysis of psychotherapy for PTSD: American Journal of Psychiatry, 2005, 162:214-27. Les traitements par ISRS en monothérapie sont à considérer lorsque le patient ne souhaite
pas ou ne peut pas suivre de psychothérapie ou lorsque le patient ne s'améliore pas ou
s'améliore peu, lors de la prise en charge psychothérapeutique.
L'association d'une psychothérapie à un traitement médicamenteux peut permettre d'obtenir
une démarche thérapeutique optimisée, en particulier chez les patients présentant des
troubles comorbides pouvant gêner leur capacité à bénéficier d'une psychothérapie. Ces
associations nécessitent cependant d'être mieux évaluées.

La fréquence élevée de symptômes non spécifiques associés à l'état de stress post-
traumatique1, la diversité des troubles et des situations personnelles (antécédents, milieu
familial, contexte socio-culturel) motivent une prise en charge thérapeutique individualisée.
Quelle que soit la stratégie proposée, une réévaluation du bénéfice en cours de traitement
est nécessaire.
4.4. Population cible

L'étude européenne ESEMeD2 réalisée auprès de 6 pays européens entre janvier 2001 et
août 2003 chez 21 425 sujets âgés de plus de 18 ans indique une prévalence en population
générale sur 12 mois de l'état de stress post-traumatique de 0,9% (IC 95% 0,7-1,1) : 0,4%
pour les hommes, 1,3% pour les femmes. La prévalence sur la vie entière est de 1,9% (1,7-
2,1). Les patients présentant un ESPT ont subi, en moyenne, 3,2 événements
potentiellement traumatisants.
L'analyse des données issues de la population française recrutée dans l'étude ESEMeD
indique pour la population générale française, une prévalence sur 12 mois de 2,2% (IC 95%
1,6-2,7) et sur la vie entière de 3,9% (IC 95% 3,2-4,6)3.

L'Enquête Santé mentale en Population Générale, réalisée par le CCOMS4 et la Dress5
auprès de 36 000 personnes âgées de 18 ans et plus, en France métropolitaine entre 1999
et 2003, a évalué la prévalence des principaux troubles mentaux en s'appuyant sur le
questionnaire Mini comme outil de repérage et sur la classification internationale des
maladies (Cim 10). La prévalence actuelle de l'ESPT a été estimée à 0,7 p. cent.

Au 1er janvier 2006, la population de la France métropolitaine et des départements d'outre-
mer est estimée à 62,9 millions d'habitants. Le nombre de sujets adultes peut être estimé à
57 millions. L'extrapolation de ces données de prévalence sur 12 mois (0,7 à 2,2%) à la
population française permet d'estimer entre 400 000 et 1 250 000 le nombre de patients
adultes susceptibles de présenter ces troubles dans l'année. La durée des symptômes est
variable, avec une guérison complète survenant en trois mois dans environ la moitié des
cas6. L'affection se développerait sous sa forme chronique pour plus d'un tiers des patients.
1 Kessler C, Sonnega A, Bromet E, Hughes M et al. Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatric 1995;52(12):1048-60. 2 The ESEMeD/MHEDEA 2000 investigators scientific committee). Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidmiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiatr Scand 2004:109 (suppl.420):21-27. 3 JP Lepine et al. Prévalence et comorbidité des troubles psychiatriques dans la population générale française : résultats de l'étude épidémiologique ESEMeD/MHEDEA 2000/ (ESEMeD). L'Encéphale 2005;31(2):182-94. 4 CCOMS - Centre collaborateur de l'Organisation Mondiale de la Santé 5 Dress - Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques 6 DSM-IV : Manuel Diagnostique et Statistique des troubles Mentaux. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence

Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux
(DIVARIUS, comprimé pelliculé sécable, B/14 et B/28) et sur la liste des médicaments
agréés à l'usage des collectivités et divers services publics (DIVARIUS, comprimé pelliculé
sécable, B/14, B/28 et B/50) dans l'indication "Traitement de l'état de stress post-
traumatique".
4.5.1 Conditionnement Les conditionnements sont adaptés aux conditions de prescription dans l'indication. 4.5.2 Taux de remboursement : 65% COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION
DIVARIUS 20 mg, comprimés pelliculés sécables
(boîte de 14)
DIVARIUS 20 mg, comprimés pelliculés sécables
(boîte de 28)
DIVARIUS 20 mg, comprimés pelliculés sécables
(boîte de 56)
Laboratoires CHIESI S.A.

Mésilate de paroxétine
Liste I Date de l'AMM : 30 octobre 2002 Motif de la demande : - Inscription Sécurité Sociale et Collectivités (les boîtes de 14 et de 28 comprimés) Inscription Collectivités et divers services publics (la boite de 56 comprimés) Secrétariat de la Commission : AFSSAPS – Unité de la Transparence 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif

mésilate de paroxétine
1.2. Originalité

Principe actif ayant des propriétés similaires au chlorhydrate de paroxétine
(DEROXAT).
1.3. Indications

-
Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés). Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie. Troubles obsessionnels compulsifs. Trouble anxiété sociale caractérisé « phobies sociales » lorsqu'il perturbe de manière importante les activités professionnelles ou sociales. Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins six mois.
1.4. Posologie

Épisodes dépressifs majeurs
-
La posologie initiale recommandée est de 20 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique, évaluée au bout de 3 semaines de traitement, cette posologie pourra être augmentée par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. Ces augmentations devront être faites par intervalles d'au moins une semaine. Durée du traitement : Le traitement par antidépresseur est symptomatique. Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif. Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement doit être débuté à dose faible, 10 mg par jour. La dose sera augmentée par palier de 10 mg par semaine en fonction de la réponse thérapeutique, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Ces augmentations devront être faites par intervalles d'au moins une semaine. Troubles obsessionnels compulsifs - La posologie recommandée est de 40 mg par jour. La dose initiale recommandée est de 20 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique, la posologie pourra être augmentée par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Ces augmentations devront être faites par intervalles d'au moins une semaine. Trouble anxiété sociale caractérisé "phobies sociales" lorsqu'il perturbe de manière importante les activités professionnelles ou sociales - La posologie initiale recommandée est de 20 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique, évaluée au bout de 2 semaines de traitement, cette posologie pourra être augmentée par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. Ces augmentations devront être faites par intervalles d'au moins une semaine. Durée du traitement : L'efficacité de la paroxétine dans cette indication a été démontrée au cours d'essais contrôlés versus placebo portant sur une durée de 3 mois. L'efficacité à long terme n'a pas été démontrée. La place de ce traitement vis-à-vis des thérapies cognitivo–comportementales (TCC) n'a pas été étudiée. La prise en charge globale du patient reste un élément fondamental pour la réussite du traitement. Anxiété généralisée évoluant depuis au moins 6 mois - La posologie initiale recommandée est de 20 mg par jour. En fonction de la réponse thérapeutique, évaluée au bout de 3 semaines de traitement, cette posologie pourra être augmentée par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour. Ces augmentations devront être faites par intervalles d'au moins une semaine. Durée du traitement : L'efficacité de la paroxétine dans l'anxiété généralisée a été démontrée au cours d'essais contrôlés versus placebo sur une durée maximum de 8 mois. Le traitement de l'anxiété généralisée nécessite généralement une prescription médicamenteuse continue de plusieurs mois ;une réévaluation régulière du diagnostic est nécessaire. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC 2002-1

N
: Système nerveux : Psychoanaleptique : Antidépresseur : Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique

2.2.1 Médicaments de comparaison : les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine, en fonction de l'indication : Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) : citalopram : SEROPRAM 20 mg comprimé et 40 mg/ml solution PROZAC 20 mg gélule et 20 mg/5 ml solution buvable (avec ses 11 génériques en gélule et ses 2 génériques en solution buvable) fluvoxamine : FLOXYFRAL 50mg et 100 mg comprimés paroxétine : DEROXAT 20 mg comprimé et 20 mg/10 ml suspension ZOLOFT 25 mg et 50 mg gélules Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie. citalopram : SEROPRAM 20 mg comprimé et 40 mg/ml solution paroxétine : DEROXAT 20 mg comprimé et 20 mg/10 ml suspension Troubles obsessionnels compulsifs. PROZAC 20 mg gélule et 20 mg/5 ml solution buvable (avec ses 11 génériques en gélule et ses 2 génériques en solution buvable) paroxétine : DEROXAT 20 mg comprimé et 20 mg/10 ml suspension ZOLOFT 25 mg et 50 mg gélules Trouble anxiété sociale caractérisé « phobies sociales ». paroxétine : DEROXAT 20 mg comprimé et 20 mg/10 ml suspension Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins six mois. paroxétine : DEROXAT 20 mg comprimé et 20 mg/10 ml suspension
2.2.2 Evaluation concurrentielle

Le premier en nombre de journées de traitement : DEROXAT 20 mg, comprimé (B/14) Le plus économique en coût de traitement : FLOXYFRAL 100 mg, comprimé (B/15) Le dernier inscrit : FLUOXETINE EG (JO du 24/10/02)
2.3. Médicaments à même visée thérapeutique

L'ensemble des antidépresseurs dans les épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire
caractérisés).
La venlafaxine (EFFEXOR), antidépresseur indiqué dans l'anxiété généralisée
Les benzodiazepines et la buspirone dans certaines indications
3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
Aucune étude n'a été réalisée pour le dossier de la transparence. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu

Les affections concernées par cette spécialité se caractérisent par une évolution vers
un handicap ou une dégradation de la qualité de vie.
Le rapport efficacité / effets indésirables de cette spécialité est important
Cette spécialité est un médicament de première intention.
Il existe des alternatives thérapeutiques
Le service médical rendu par cette spécialité est important.
4.2. Amélioration du service médical rendu

Le mésilate de paroxétine (DIVARIUS) n'apporte pas d'amélioration du service
médical rendu (ASMR V) par rapport au chlorhydrate de paroxétine.
4.3. Place dans la stratégie thérapeutique
Episode dépressif majeur (c'est-à-dire caractérisé) :
En cas d'épisode dépressif léger, une psychothérapie est proposée en première intention, en fonction de l'accessibilité de ce type de traitement et des préférences du patient ; sinon, les antidépresseurs peuvent être proposés. En cas d'épisode dépressif modéré, les antidépresseurs sont proposés en première intention. En cas d'épisode dépressif sévère, les antidépresseurs sont indispensables. En l'absence de réponse ou si la sévérité des symptômes le justifie, envisager d'augmenter la posologie des antidépresseurs avant 4 semaines. L'arrêt du traitement médicamenteux d'un épisode dépressif isolé peut être discuté 6 mois à un an après obtention de la rémission clinique. La réduction de posologie doit se faire très progressivement, sur plusieurs mois. (ANAES, 2002) Références Médicales Opposables Médicaments antidépresseurs : Le traitement médicamenteux d'un patient déprimé n'est qu'un aspect de sa prise en charge, qui comporte d'autres mesures thérapeutiques (psychothérapies interpersonnelles, psychothérapies comportementales,.) et la prise en compte de facteurs sociaux. Sont exclus de ce thème : les troubles paniques avec ou sans agoraphobie, les troubles obsessionnels compulsifs, l'énurésie de l'enfant, les algies rebelles. 1. Il n'y a pas lieu d'associer systématiquement en début de traitement, à un antidépresseur : • un anxiolytique; • ou un hypnotique; • ou un thymorégulateur; • ou un neuroleptique. Si l'importance de l'anxiété, de l'insomnie, de l'agitation, du risque de levée de l'inhibition, justifie une coprescription, celle-ci doit être brève et rapidement réévaluée. 2. Il n'y a pas lieu de prescrire en première intention plus d'un antidépresseur à doses antidépressives, lors de la mise en route du traitement d'un état dépressif. 3. Il n'y a pas lieu de poursuivre un traitement antidépresseur plus de 6 mois, après l'obtention de la rémission complète (période durant laquelle est observé une amélioration d'une qualité suffisante pour que le patient soit considéré comme asymptomatique) de l'épisode dépressif, sauf en cas d'antécédents d'épisodes dépressifs majeurs, caractérisés récurrents et rapprochés. Anxiété généralisée Les mesures générales incluant les règles hygiéno-diététiques à savoir réduction de la prise de café, arrêt de l'alcool et du tabac, pratique régulière de l'exercice physique et une psychothérapie non spécialisée sont indispensables. Les psychothérapies structurées doivent être privilégiées par rapport aux traitements médicamenteux. La durée de traitement est de 6 mois au moins. Quelles que soient les modalités de traitement, une réévaluation est recommandée 1 à 2 semaines après la 1re
consultation puis toutes les 6 semaines. (ANAES, 2001)
4.4. Population cible

La population cible de DIVARIUS est difficile à estimer car les données disponibles
sont insuffisantes en ce qui concerne :
-
Le nombre de personnes justifiant d'un traitement médicamenteux pour ces pathologies. Le degré de superposition des populations de ces cinq indications. Néanmoins, ces données permettent d'estimer à environ : - 3 millions le nombre d'individus souffrant d'épisodes dépressifs majeurs 500 000 le nombre de personnes souffrant d'anxiété généralisée 200 000 le nombre de personnes souffrant d'anxiété sociale caractérisée
4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence

Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et
divers services publics pour les conditionnements en boîte de 14 et de 28
comprimés, pour toutes les indications et posologies de l'AMM.
Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics pour le conditionnement en boîte de 56
comprimés, pour toutes les indications et posologies de l'AMM.
4.5.1 Conditionnement : le conditionnement est adapté aux conditions de
4.5.2 Taux de remboursement : 65%

Source: https://www.chiesi.fr/img/prodotti/documenti/act-divarius_combine.pdf