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La modulation de la réponse Mots clés :
Réponse tissus
de l'hôte par les tétracyclines : revue critique de la littérature.
Keywords :
Host response modulation by tetracyclines : critical literature review. Adjunctive medicationPeriodontal treatment L. ABDELLAOUI *, M. RHISSASSI*, L. BENRACHADI**, N. BENZARTI*** * Professeur-Assistante en Parodontologie ** Professeur en Parodontologie*** Professeur en Parodontologie - Chef de Service de Parodontologie - Faculté de Médecine Dentaire de Rabat, Maroc Les tétracyclines ont été longtemps considérées comme des adjuvants utiles dans la thérapeutique parodontale
du fait de leur efficacité antimicrobienne vis-à-vis des pathogènes parodontaux. Ces molécules se sont révélées
être également des modulateurs de la réponse de l'hôte, en particulier la doxycycline. En effet, elle inhibe les
collagénases et autres métalloproteinases matricielles, impliquées dans la pathogénie des maladies parodontales et
autres maladies systémiques, et ceci par un mécanisme indépendant de son activité antimicrobienne. Ainsi, une stra-
tégie thérapeutique basée sur les propriétés de régulation de la réponse de l'hôte de la doxycycline a été développée,
celle de l'utilisation de doses subantimicrobiennes de doxycycline comme adjuvant au débridement mécanique dans
le traitement des maladies parodontales. Cet article discute, à travers une revue de la littérature, de l'état actuel des
connaissances sur l'efficacité de cette nouvelle formulation de doxycycline, de son intérêt et de ses limites dans le
traitement des maladies parodontales.
Tetracyclines have been long time considered as useful adjuncts in periodontal treatment due to theirantimicro-
bial efficacy towards periodontal pathogens. These molecules are shown to be also modulators of host response,
in particular doxycycline. Indeed, it inhibits collagenases and other matrix metalloproteinases, involved in
pathogenesis of periodontal diseases and other systemic diseases, by a mechanism independent from its antimicrobial
activity. Therefore, a therapeutic strategy based on the properties of host response regulation of doxycycline has been
developed, that is the use of subantimicrobial doses of doxycycline as an adjunct to mechanical debridement in perio-
dontal treatment. This article discusses, through a review of the literature, the current knowledge on the efficacy of this
new formulation of doxycycline, its interest and its limits in periodontal treatment.
soumis pour publication le 09/05/06accepté pour publication le 13/09/06 Rev Odont Stomat 2006;35:269-286 Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Il a été longtemps admis que l'étiologie primaire des maladies parodontales était une infection bacté- Bacterial infection has been accepted for a long time as the primary etiology of periodontal dis- rienne (Socransky et coll. 1970). Depuis, le traite- eases (Socransky 1970). Since, periodontal ment parodontal s'est focalisé sur le contrôle de cette treatment has focused on control of this infection by infection par élimination mécanique et / ou chimique mechanical and/or chemical elimination of infectious des agents infectieux.
Toutefois, les recherches menées durant ces vingt der- However, researches carried out during the past twenty nières années sur la pathogénie des maladies parodon- years on the pathogenesis of periodontal diseases have tales ont abouti à une modification de nos concepts. Il led to a modification of our concepts. It is recognized est aujourd'hui reconnu que l'activation des mécanis- today that the activation of immuno-inflammatory mes de défense immuno-inflammatoire de l'hôte est mechanisms of host defense is also very important in the tout aussi importante dans l'initiation des destructions initiation of periodontal tissue destructions as well as des tissus parodontaux que l'agression bactérienne, ce bacterial aggression, suggesting that various means of qui suggère l'exploitation de différents moyens de host response modulation can be exploited as adjuncts to modulation de la réponse de l'hôte comme adjuvants treatment of periodontal diseases (Van Dyke et al., dans le traitement des maladies parodontales (Van Dyke et coll., 1993). Les mécanismes biologiques de la réponse de l'hôte à Biological mechanisms of host response to bacterial l'agression bactérienne sont caractérisés par la produc- aggression are characterized by production of inflamma- tion de médiateurs inflammatoires, de cytokines et tory mediators, cytokines and proteolytic enzymes such d'enzymes protéolytiques comme les métalloprotéases as matrix metalloproteinases or MMPs which play a matricielles (Matrix metalloproteinases) ou MMP. Ces significant role in the modifications of connective tis- médiateurs jouent un rôle significatif dans les modifi- sues and bone metabolism leading to periodontal liga- cations des tissus conjonctifs et le métabolisme osseux ment destruction and bone resorption (Page et al., 1997).
qui conduisent à la destruction du ligament parodontalet la résorption osseuse (Page et coll., 1997).
Ainsi, trois approches de la modulation de la réponse de Three approaches on host response modulation have l'hôte ont été considérées (Kornman 1999) : been therefore proposed (Kornman 1999).
■ inhibition de la production de cytokines pro-inflam- ■ inhibition of pro-inflammatory cytokines and prosta- matoires et prostaglandines par des agents anti- glandins production by anti-inflammatory agents ■ inhibition of osteoclasts activation by biphosphonates ■ inhibition de l'activation des ostéoclastes par les ■ inhibition of MMPs by antiproteinases such as tetra- ■ inhibition des métalloprotéases matricielles par des antiprotéases comme les tétracyclines.
En effet, les tétracyclines possèdent, en plus de leurs Indeed, tetracyclines possess, besides their antibiotic propriétés antibiotiques, des potentialités biologiques properties, non-antimicrobial biological potentials lea- non-antimicrobiennes qui ouvrent des perspectives thé- ding to therapeutic perspectives in periodontology rapeutiques intéressantes en parodontologie (Golub et (Golub et al., 1983). Moreover, the use of doxycycline at coll., 1983). C'est ainsi que l'utilisation de doses sub- subantimicrobial doses (SDD – subantimicrobial doxy- antimicrobiennes de doxycycline (DSA) est proposée cycline) is thus proposed as an adjunct to mechanical comme adjuvant au débridement mécanique dans le debridement in chronic periodontitis treatment.
traitement des parodontites chroniques.
Nous nous proposons dans cet article de décrire cette In this article, we attempt to describe this new formula- nouvelle formulation de doxycycline et de discuter, à tion of doxycycline and discuss, through a review of the travers une revue de la littérature, de l'état des connais- literature, the state of current knowledge on its efficacy sances actuelles sur son efficacité dans le traitement in the treatment of periodontal diseases.
des maladies parodontales.
Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Propriétés de modula- tion de la réponse de modulation properties l'hôte des tétracyclines Les tétracyclines comprennent un groupe d'a- Tetracyclines comprise a group of antimicrobial gents antimicrobiens bactériostatiques à large spectre agents with board-spectrum bacteriostatic effects. They introduits pour la première fois en pratique clinique en were introduced for the first time for clinical usage in 1948 par Duggar, et très largement utilisées depuis lors 1948 by Duggar, and since have been widely used for dans le traitement de nombreuses pathologies infec- treatment of numerous infectious pathologies.
tieuses. Les tétracyclines ont été aussi utilisées en den- Tetracyclines have also been used in dentistry, in parti- tisterie, particulièrement comme adjuvants à la théra- cular as adjuncts to periodontal therapy, due to their peutique parodontale, en raison de leurs principales main particularities, namely: their efficacy in suppres- particularités, à savoir : leur efficacité dans la suppres- sion of Gram- anaerobic periodontal pathogens of sub- sion des pathogènes parodontaux Gram- anaérobies de gingival plaque, their capacity to concentrate in gingival la plaque sous-gingivale, leur capacité à se concentrer fluid at the levels superior to those found in serum and dans le fluide gingival à des niveaux supérieurs à ceux finally their capacity to bind on root surface and to be trouvés dans le sérum et enfin leur capacité à se lier à slowly released in active form (Seymour and Heasman, la surface radiculaire et d'être libérées lentement sous leur forme active (Seymour et Heasman, 1995).
Il apparaît en outre que les tétracyclines possè- Moreover, tetracyclines appear to possess other dent de nombreux autres effets, non antibiotiques, qui numerous non-antibiotic effects which seem to modula- semblent moduler la réponse de l'hôte. Ceux-ci vont te the host response. These effects range from anti- d'une action anti-inflammatoire, principalement par inflammatory action, mainly by inhibition of MMPs inhibition de l'activité des métalloprotéases matriciel- activity, to bone resorption inhibition and bone forma- les, à une inhibition de la résorption et une stimulation tion stimulation (for review see Rompen et al., 1997).
de la formation osseuse (pour revue voir Rompen etcoll., 1997).
Les propriétés anti-inflammatoires des tétracy- Tetracyclines exert anti-inflammatory properties clines s'exercent principalement par inhibition de l'acti- mainly by inhibition of MMPs activity and inhibition of vité des métalloprotéases matricielles (MMP) et inhibi- oxygenated radicals production by polynuclear neutro- tion de la production de radicaux oxygénés par les poly- Inhibition des métalloprotéases Inhibition of matrix matricielles (MMP) Les MMP regroupent une famille d'enzymes pro- MMPs are a family of proteolytic enzymes téolytiques dont la principale fonction est de catalyser whose main function is to catalyze the destruction of la destruction des protéines (collagène, fibronectine, cellular membrane and extra-cellular matrix proteins élastine, protéoglycanes) de la membrane cellulaire et (collagen, fibronectin, elastin, proteoglycans). These de la matrice extra-cellulaire. Ces enzymes jouent ainsi enzymes thus play an important role in connective tis- un rôle important dans le remodelage des tissus sues remodeling. Their activity is regulated by physiolo- conjonctifs. Leur activité est régulée grâce à l'action gical inhibitors such as TIMPs-1, -2, -3 (tissue inhibitors d'inhibiteurs physiologiques comme les TIMPS 1, 2, 3 of metalloproteinases) and α2-macroglobulin.
(tissue inhibitors of metalloproteinases) et l'α2 macro-globuline.
Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Inversement, une activité exagérée de ces enzy- Conversely, an exaggerated activity by these mes est d'une importance capitale dans la collagénoly- enzymes is significant in pathological collagenolysis se pathologique qui est caractéristique de la croissance which is not only characteristic of tumoral growth and tumorale et des métastases mais également de nom- metastasis but also of several inflammatory diseases breuses maladies inflammatoires dont les maladies der- including autoimmune dermatologic diseases, rhuma- matologiques auto-immunes, l'arthrite rhumatoide et toid arthritis and periodontitis (Birkedal-Hansen et al., les parodontites (Birkedal-Hansen et coll., 1993 ; 1993 ; Reynolds and Meikle, 1997). Indeed, it has been Reynolds et Meikle, 1997). En effet, il a été identifié identified that MMPs predominant in gingival fluid in que les MMP prédominants dans le fluide gingival chez periodontitis patients are derived from neutrophils - les patients atteints de parodontite sont des MMP déri- polymorphonuclear leukocytes (PMN) (MMP-8 and vés des polynucléaires neutrophiles (PNn) (MMP 8 et MMP-9), bone (MMP-13) and in a lesser extent from MMP9), de l'os ( MMP 13) et dans une moindre mesure fibroblasts (MMP 1) (Ejeil et al., 2003). The levels of des fibroblastes (MMP 1) (Ejeil et coll., 2003). Les MMPs derived from PMN neutrophils tend to increase niveaux de MMP dérivés des PNn tendent à augmenter with the severity of periodontal disease and decrease avec la sévérité de la maladie parodontale et à diminuer after treatment (Kinane et al., 2003, Figueredo et al., après le traitement (Kinane et coll., 2003 ; Figueredo et coll., 2004).
Or, les tétracyclines possèdent la capacité de Tetracyclines possess the capacity to modulate moduler l'activité des MMP. Cette propriété a été iden- MMPs activity. This property was identified for the first tifiée pour la première fois au début des années 1980, time in one experiment at the beginning of 1980s where durant des expérimentations sur des rats diabétiques.
an abnormal increase of collagenase activity in the gin- Une augmentation anormale de l'activité collagénase giva of diabetic rats was noted (Ramamurthy and Golub, dans la gencive de rats diabétiques a été notée 1983). It was initially suggested that this increase was (Ramamurthy et Golub, 1983). Il a été initialement sug- due to modifications of microflora in gingival fluid. In géré que cette augmentation était due à des modifica- another experiment, Golub et al. (1983) have shown that tions dans la microflore du fluide gingival. Dans une the treatment by minocycline decreased the levels of autre expérimentation, Golub et coll. en 1983 ont mon- gingival collagenase even in "germ-free" diabetic rats, tré que le traitement par la minocycline diminuait les thus indicating that this property has no relationship niveaux de collagénase gingivale même chez les rats with the effect of the antibiotics on microbial flora. This diabétiques germ-free , indiquant ainsi que cette pro- remarkable discovery was confirmed by later studies in priété est sans aucun rapport avec l'effet du médica- human (Golub et al., 1987).
ment sur la flore microbienne. Cette découverte remar-quable a été confirmée par des études ultérieures chezl'homme (Golub et coll., 1987). C'est ainsi qu'aujourd'hui, les tétracyclines sont Even today, tetracyclines are known to inhibit connues pour inhiber les collagénases et autres MMP de collagenases and other MMPs of several cells – PMN neutrophils, macrophages, osteoblasts, chondrocytes macrophages, ostéoblastes, chondrocytes et d'une large and a wide variety of tissues - skin, gingiva, cornea, car- variété de tissus : peau, gencive, cornée, cartilage et tilage and articular synovial membrane.
Cette activité des tétracyclines semble être en This activity of tetracyclines seems to have a ■ La source de l'enzyme : en effet, l'activité anticol-
■ Source of enzyme : indeed, anticollagenolytic activi-
lagénolytique des tétracyclines est très spécifique.
ty of tetracyclines is very specific. They effectively Elles inhibent très efficacement l'activité des colla- inhibit the activity of collagenases (MMP-8) produ- génases produites par les polynucléaires neutrophiles ced by PMN neutrophils, but insignificantly intersti- (MMP8), mais très peu la collagénase interstitielle de tial collagenase (MMP-1) of fibroblastic type produ- type fibroblastique (MMP1) produite par les fibro- ced by gingival or dermal fibroblasts (Golub et al., blastes gingivaux ou dermiques (Golub et coll., 1995).
Les tétracyclines peuvent donc bloquer les destruc- Tetracyclines can thus block exaggerated tissue tions tissulaires exagérées de nature inflammatoire breakdowns of inflammatory nature in which MMP- Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 dans lesquelles la MMP8 produite par les neutrophi- 8 produced by neutrophils is strongly involved, les est fortement impliquée, sans pour autant altérer without altering normal tissue repairs and reorganiza- les répara t io ns et les re ma n ie me nts tissulaire s tions, necessary for preservation of tissue integrity.
nomaux, nécessaires au maintien de l'intégrité des Besides, tetracyclines seem to be ineffective on the collagenolytic activity of gingival fluid in patients Par ailleurs, les tétracyclines semblent être ineffica- affected by juvenile periodontitis suggesting that col- ces sur l'activité collagénolytique du fluide gingival lagenase presents in the gingival fluid in these de patients atteints de parodontite juvénile. Ce qui patients would be rather of fibroblastic origin pourrait signifier que la collagénase présente dans le (Suomalainen et al., 1992).
fluide gingival chez ces patients serait plutôt d'ori-gine fibroblastique (Suomalainen et coll., 1992). ■ La tétracycline utilisée : en effet, les différents mem-
■ Type of tetracycline : indeed, different members of
bres de la famille des tétracyclines ne présentent pas tetracyclines family do not present the same anticol- la même efficacité anticollagénolytique. La différence lagenolytic efficacy. The difference of efficacy bet- d'efficacité entre les différentes molécules s'explique- ween various molecules would be explained by their rait par leur degré d'affinité différent pour les cations d i fferent degree of affinity for Ca2+ and Zn2+ Ca++ et Zn++, dont la présence est essentielle à l'acti- cations, whose presence is essential for MMPs activi- vité des MMP. Or, le niveau d'affinité de la doxycycline ty. Doxycycline has higher level of affinity for these pour ces cations est supérieur à celui de à la molécu- cations than the original tetracycline molecule does le mère de tétracycline (Golub et coll., 1991).
(Golub et al., 1991).
Inhibition de la production Inhibition of oxygenated de radicaux oxygénés radicals production Il a été aussi démontré que les tétracyclines blo- It has been demonstrated that tetracyclines block quent in vitro la production de radicaux oxygénés (ion in vitro the production of oxygenated radicals (O2- superoxyde O2-,hypochlorite de sodium, peroxyde d'hy- superoxide ion, sodium hypochlorite, hydrogen peroxi- drogène, radical OH-) par les polynucléaires neutrophi- de, OH- radical) by PMN neutrophils (Firatli 1994).
les (Firatli 1994). Or, ces radicaux oxygénés sont consi- These oxygenated radicals are considered as important dérés comme des médiateurs importants des destruc- mediators of tissue destructions induced by neutrophils.
tions tissulaires induites par les neutrophiles. En effet, Indeed, they activate, by oxidation, inactive pro-collage- ils activent, par oxydation, la pro-collagénase inactive nase synthesized by neutrophils into an active form and synthétisée par les neutrophiles en une forme active, inhibit the activity of MMPs physiological inhibitors.
et, inhibent l'activité des inhibiteurs physiologiquesdes métalloprotéases matricielles.
Ainsi, l'inhibition de la synthèse de ces radicaux Therefore, suppression of these radicals synthesis par les tétracyclines constitue un autre mécanisme par by tetracyclines establishes another mechanism by lequel les tétracyclines diminuent la quantité des which tetracyclines decrease the quantity of active métalloprotéases actives dans les tissus et permettent metalloproteinases in tissues allowing the maintenance le maintien de la barrière des inhibiteurs (Gabler et of the inhibitors (Gabler and Creamer, 1991).
Creamer, 1991).
Inhibition de larésorption osseuse Bone resorption inhibition Les activités antiprotéolytiques des tétracyclines The antiproteolytic activities of tetracyclines associées à leur activité spécifique anticollagénase a associated to their specific anticollagenase activity have conduit à l'application de ces médicaments pour inhiber led to an application of these drugs for bone resorption la résorption osseuse. Ainsi, il a été montré que les inhibition. So, it was shown that tetracyclines reversibly Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 tétracyclines inhibent de manière réversible in vitro la inhibit in vitro bone resorption induced by parathyroid résorption osseuse induite par l'hormone parathyroï- hormone at concentrations (5-10 µg/ml) close to in vivo dienne à des concentrations (5 à 10µg/ ml) proches des therapeutic concentrations (Rifkin et al., 1992).
concentrations thérapeutiques in vivo (Rifkin et coll.,1992).
Plusieurs mécanismes d'action ont été décrits Several mechanisms of action have been descri- dont l'inhibition de l'activité de la collagénase ostéo- bed including the inhibition of osteoblastic collagenase blastique, un blocage indirect et direct de l'activité des activity, an indirect and direct blockage of osteoclasts ostéoclastes (Rifkin et coll., 1993). activity (Rifkin et al., 1993).
Stimulation de laformation osseuse Bone formation stimulation Des études in vitro semblent indiquer que les In vitro studies seem to indicate that tetracyclines tétracyclines stimulent aussi l'expression par les ostéo- also stimulate the expression by osteoblasts of a mature blastes d'un phénotype ostéoblastique mature en sti- osteoblastic phenotype by stimulating collagen and mulant leur synthèse de collagène et de phosphatase alkaline phosphatase synthesis and by inhibiting their alcaline et en inhibant leur prolifération de manière proliferation in a non-toxic manner (Rifkin et al., 1993).
non toxique (Rifkin et coll., 1993). De plus, des études Furthermore, in vivo studies in animals showed a stimu- animales in vivo ont montré une stimulation de la refor- lation of bone reformation following transplants of mation osseuse après adjonction de tétracyclines à des demineralized lyophilized bone with tetracyclines addi- greffons d'os déminéralisé lyophilisé (Drury et Yukna, tion (Drury and Yukna, 1991).
A la lumière de ces données, les propriétés non In light of these data, the non-antimicrobial pro- antimicrobiennes des tétracyclines en général et de la perties of tetracyclines in general and doxycycline in doxycycline en particulier représentent l'opportunité particular present an opportunity of a new therapeutic d'une nouvelle stratégie thérapeutique dans la prise en strategy in treatment of patients affected by chronic per- charge des patients atteints de parodontite chronique.
iodontitis. To avoid a possibility of antibiotic resistance Pour écarter la possibilité de développement de résis- development, a doxycycline preparation at subantimi- tance antibiotique, une préparation de doxycycline à crobial dose (SDD) was introduced, containing 20 mg of une dose subantimicrobienne (DSA) a été introduite, doxycycline in contrast to the doses of 50 or 100 mg contenant 20 mg de doxycycline par opposition aux necessary to obtain an antibiotic effect (Golub et al., doses de 50 ou 100 mg nécessaires pour obtenir un effet antibiotique (Golub et coll., 1990).
Les doses subanti-microbiennes de Subantimicrobial doses doxycycline (DSA) of doxycycline (SDD) One of the first experiments performed with this avec cette nouvelle formulation a démontré clairement new formulation demonstrated clearly that SDD (20 mg, que les DSA (20 mg, 2 fois/j), administrées pour une twice a day), administered for a duration of 2 weeks durée de 2 semaines seulement inhibaient l'activité col- only inhibited collagenase activity from 60 to 80 % in lagénase de 60 à 80 % dans les tissus gingivaux de gingival tissues in patients affected by chronic perio- patients atteints de parodontite chronique (Golub et dontitis (Golub et al., 1990). Later studies of short dura- coll., 1990). Des études ultérieures de courte durée (1- tion (1-3 months) indicated that this dosage can prevent Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 3 mois) ont indiqué que ce dosage peut prévenir la pro- periodontitis progress without an emergence of resistant gression des parodontites sans l'émergence de micro- micro-organisms to doxycycline or other typical side organismes résistants à la doxycycline ou d'autres effets effects of this class of antibiotic (Golub et al., 1994).
secondaires typiques de cette classe d'antibiotique(Golub et coll., 1994).
Les données préliminaires recueillies lors de ces These first studies have provided preliminary premières études ont ouvert le chemin à des essais cli- data and pave the way to larger multicentric clinical tri- niques plus larges, multicentriques, évaluant l'efficacité als evaluating the efficacy of SDD as an adjunct to per- des DSA comme traitement adjuvant des parodontites iodontitis treatment (Table 1).
(Tableau 1).
Réponses desparamètres cliniques Response of clinical parameters Trois principaux paramètres cliniques ont été Three principal clinical parameters were Le saignement au sondage (SS)
Bleeding on probing (BP)
Les résultats concernant la capacité des DSA en The results concerning the capacity of SDD as an adjuvant à améliorer les effets de l'instrumentation adjunct to improve the effects of mechanical instrumen- mécanique sur le saignement au sondage sont mitigés.
tation on bleeding on probing (BP) are mitigated.
D'après certaines études, les DSA ne diminuent According to certain studies, SDD does not signi- pas le saignement au sondage de façon significative ficantly decrease BP (Golub et al., 2001; Novak et al., (Golub et coll., 2001 ; Novak et coll., 2002). A l'inverse, 2002). On the contrary, other studies observed a signifi- d'autres études ont noté une diminution significative du cant decrease of BP following use of SDD as an adjunct saignement au sondage après utilisation des DSA en adju- (Preshaw et al., 2004 ; Emingil et al., 2004) vant ( Preshaw et coll., 2004 ; Emingil et coll., 2004).
L'étude de Caton et coll. (2000) comparant The study of Caton et al. in 2000 indicates that débridement mécanique seul et associé à l'administra- the comparison between mechanical debridement only tion de DSA dans le traitement des parodontites chro- and when associated to SDD administration in the treat - niques montrait une diminution significative du saigne- ment of chronic periodontitis shows a significant ment au sondage sur les sites peu ou modérément pro- decrease of BP on the sites with few or moderate depth fonds traités avec des DSA. Selon Greenstein (2004), treated with SDD. According to Greenstein (2004), ces améliorations sont limitées car elles représentent these improvements are limited because they represent a un petit pourcentage du nombre total de sites avec sai- small percentage of the total number of sites with blee- gnement. De plus, l'inefficacité des DSA au niveau des ding. Furthermore, the inefficacy of SDD at deeper sites sites profonds (profondeur de poche PP ≥ 7 mm) jette (pocket depth, PD ≥ 7 mm) casts doubt on its clinical le doute sur son utilité clinique pour diminuer l'inflam- usage to decrease gingival inflammation.
mation gingivale.
Les profondeurs de poche (PP)
Pocket depths (PD)
Les résultats cliniques rapportés dans la littéra- Clinical results reported in the literature concer- ture concernant la profondeur des poches associée à la ning the pocket depth associated to the intake of SDD prise de DSA ne font pas non plus l'unanimité.
are not unanimous.
En effet, dans l'étude de Caton et coll. (2000), Indeed, in the study of Caton et al. in 2000, the les diminutions moyennes des profondeurs de poche par average pocket depths in combined treatment (mechani- t ra i t e me nt combiné (débride me nt mécanique+DSA ) cal debridement + SDD) are statistically more decreased Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 étaient statistiquement meilleures que celles obtenues than those obtained by root planing only. These results par instrumentation radiculaire seule. Des résultats have been corroborated by other studies notably perfor- d'autres études corroborent ceux de cette étude, notam- med by Preshaw et al. (2004), Novak et al. (2002), Choi ment celles de Preshaw et coll. (2004), Novak et coll.
et al. (2004), Emingil et al. (2004a, b) and Lee et al.
(2002), Choi et coll. (2004), Emingil et coll. (2004 a, b), Lee et coll. (2004).
Par contre, les résultats d'autres études n'indi- On the other hand, the results of some other stu- quent pas de diminution significative de la profondeur dies do not indicate a significant decrease of pocket des poches si la prise de DSA est associée à l'instru- depth when SDD is associated to periodontal instrumen- mentation radiculaire (Walker et coll., 2000 b ; Golub et tation (Walker et al., 2000b ; Golub et al., 2001).
coll., 2001).
Les niveaux d'attache clinique (NAC)
Levels of clinical attachment (LCA)
Plusieurs études cliniques ont montré comparant Several clinical studies indicate, when comparing l'instrumentation mécanique seule et associée aux DSA, mechanical instrumentation alone and associated to qu'on obtenait des gains d'attache statistiquement plus SDD, attachment gain is obtained statistically more importants en utilisant les DSA (Caton et coll., 2000 ; significant when SDD is associated (Caton et al., 2000; Preshaw et coll., 2004 ; Choi et coll., 2004 ; Lee et Preshaw et al., 2004; Choi et al., 2004; Lee et al., 2004).
coll., 2004). Ces améliorations sont néanmoins limitées These improvements are nevertheless limited (< 0.4 (< 0.4 mm). D'autres recherches n'ont pas trouvé de mm). Other researches did not find significant attach- gains significatifs d'attache après utilisation de DSA ment gain after use of SDD (Novak et al., 2002; Golub (Novak et coll., 2002 ; Golub et coll., 2001 ; Walker et et al., 2001; Walker et al., 2000b; Emingil et al., 2004a coll., 2000 b ; Emingil et coll., 2004 a et b).
Réponses des paramètres Response of biochemical L'effet des DSA sur les MMP et le rapport précis The effect of SDD on MMPs and the precise rela- entre certaines MMP et l'état clinique du parodonte a tionship between certain MMPs and clinical status of fait l'objet de peu d'études. Selon les résultats de ces periodontium were objectives of few studies. According études, l'administration de DSA en adjuvant au débride- to the results of these studies, SDD administration as an ment mécanique, semble entraîner des réductions signi- adjunct to mechanical debridement seems to significant- ficatives de l'activité de certaines MMP impliquées dans ly reduce activity of certain MMPs involved in perio- les destructions parodontales, associées à une amélio- dontal breakdown, thus leading to a simultaneous ration simultanée des paramètres cliniques.
improvement of clinical parameters.
Golub et coll. en 1997, chez 18 patients atteints Golub et al. (1997), in chronic periodontitis de parodontite chronique, ont obtienu sur deux mois, affected 18 patients, obtains over two months signifi- des réductions significatives des concentrations dans le cantly reduced concentrations in gingival fluid of MMP- fluide gingival de MMP-8, MMP-13 et ICPT (fragments 8, MMP-13 and ICPT (degradation fragments of colla- de dégradation de collagène) dans le groupe traité par gen) in the group treated by scaling-root planing (SRP) détartrage- surfaçage radiculaire (DSR) associé aux DSA associated to SDD when compared to the control group.
par rapport au groupe contrôle. Cette étude clé a été la This key study was the first to demonstrate in human première à démontrer chez l'homme, que les DSA entraî- that SDD can lead to a simultaneous reduction of the nent une réduction simultanée de l'activité élevée des high activity of MMPs and the levels of degradation MMP et des niveaux des fragments de dégradation du fragments of collagen.
Choi et coll. en 2004, sur 32 cas de parodontite Choi et al. (2004), in 32 cases of chronic perio- chronique, selon le même protocole sur une durée de 4 dontitis, according to the same protocol for a 4-month Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 mois, ont noté des taux statistiquement plus faibles de duration, note statistically weaker levels of MMP-8 in MMP-8 dans le groupe traité par les DSA que dans le the group treated by SDD with regard to the control groupe contrôle mais ne relevaient aucune différence group but did not show any difference between the entre les groupes concernant TIMP-1, MMP-9 et IL-6.
groups concerning TIMP-1, MMP-9 and IL-6. The Les auteurs en conclurent que les meilleurs paramètres authors conclude that the best clinical parameters are the cliniques sont le reflet d'un meilleur contrôle des taux reflection of a better control of MMP-8 levels.
Lee et coll., en 2004, obtinrent également des Lee et al. in 2004, also obtains significant reduc- réductions significatives des taux de MMP-8 et MMP-13 tions of MMP-8 and MMP-13 levels in gingival fluid in dans le fluide gingival, chez 24 patients coréens 24 chronic periodontitis affected Korean patients treated atteints de parodontite chronique traités par les DSA en by adjunctive SDD to mechanical debridement, in com- adjuvant au débridement mécanique, par rapport à un pared to a control group of 17 patients.
groupe de 17 patients contrôles.
Emingil et coll. en 2004 (a , b), sur 20 patients, Emingil et al. (2004a, b) reported on 20 patients, ont rapporté, sur une durée de 12 mois, des réductions a significant reduction of MMP-8 levels in the group significatives des niveaux de MMP-8, aussi bien dans le treated by SDD for a duration of 12 months as well as in groupe traité par les DSA, que dans le groupe contrôle.
the control group. However, whereas the MMP-8 levels Cependant, tandis que les taux de MMP-8 tendaient à tend to increase in the control group at 6 months, they augmenter dans le groupe contrôle à 6 mois, elles conti- continue to decrease in the group treated by SDD.
nuaient à diminuer dans le groupe traité par les DSA. Au- Beyond 6 months, SDD does not seem any more to pro- delà de 6 mois, les DSA ne semblent plus apporter aucun vide any supplementary effect on MMP-8 levels in gin- effet supplémentaire sur les niveaux de MMP-8 dans le gival fluid. Within the same study, the authors noted a fluide gingival. Durant la même étude, les auteurs note- significant decrease of the levels of the fragments of rent une diminution significative des niveaux des frag- laminin-5 γ2-chain in gingival fluid in the group treated ments des chaînes γ2 laminine-5 dans le fluide gingival by SDD when compared to the control group. The frag- dans le groupe traité par les DSA par rapport au groupe mentation of these chains initiated by MMPs is known contrôle. Or, la fragmentation de ces chaînes initiée par to be involved in pockets formation by stimulating epi- les MMP, est connue pour être impliquée dans la forma- thelial cells migration. These results have demonstrated tion des poches en stimulant la migration des cellules another mechanism by which SDD can improve the épithéliales. Ces résultats mettent en évidence un autre results of mechanical debridement.
mécanisme par lequel les DSA peuvent améliorer lesrésultats du débridement mécanique.
Réponses des paramètres Response of microbiological Les premières études réalisées sur les DSA, mal- The first studies performed on SDD, in spite of gré leur courte durée, ont démontré que cette formula- their short duration, have demonstrated that this formu- tion de doxycycline n'est associée ni à l'émergence de lation of doxycycline is associated neither to the emer- micro-organismes résistants à la doxycycline ni à d'au- gence of resistant micro-organisms to doxycycline nor tres effets secondaires particuliers à cet antibiotique to other particular side effects to this antibiotic (Golub et (Golub et coll., 1994).
Des études ultérieures n'ont pas trouvé de diffé- Later studies did not find any difference in the rence dans la composition de la flore orale (Lee et coll composition of oral flora (Lee et al., 1994) or in the pro- 1994) ou dans la proportion des isolats résistants à la portion of the resistant isolates to doxycycline between doxycycline entre les deux groupes de traitement (DSA both treatment groups (SDD vs placebo). Also, no evi- vs placebo). De même, aucune évidence de résistance à dence of resistance to other antibiotics or crossed resis- d'autres antibiotiques ou de résistance croisée n'a été tance was found (Thomas et al., 2000; Caton et al., trouvée (Thomas et coll., 2000 ; Caton et coll., 2001 ; 2001; Golub et al., 2001; Walker et al., 2000b).
Golub et coll., 2001 ; Walker et coll., 2000b).
Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Par ailleurs, deux autres études ont montré que Moreover, two other studies showed that SDD les DSA n'exercent aucun effet sur la composition ou le exercises no effect on the composition or the resistance seuil de résistance de la microflore aussi bien vaginale threshold of vaginal as well as fecal microflora. They do que fécale. Elles n'entraînent pas non plus de croissan- not lead to either growth of opportunistic pathogens ce de pathogènes opportunistes comme le Candida dans such as Candida in oral cavity, gastro-intestinal or geni- la cavité buccale, le système gastro-intestinal ou géni- tal system (Walker et al., 2000a; Walker et al., 2005).
tal (Walker et coll., 2000a ; Walker et coll., 2005).
Selon deux larges études cliniques conduites aux According to two large clinical studies conducted USA, les DSA sont bien tolérées (Caton et coll., 2000 ; in the USA, SDD is well tolerated (Caton et al., 2000; Preshaw et coll., 2004). Le pourcentage de sujets ayant Preshaw et al., 2004). The percentage of subjects having interrompu le traitement pour des effets secondaires de interrupted the treatment for side effects of various cau- différentes causes est similaire pour les deux groupes ses is similar for both treatment groups. The side effects de traitement. Les effets secondaires les plus fréquem- most frequently reported are headache, pseudo-flu-like ment rapportés étaient : maux de tête, syndrome syndrome and cold and did not significantly differ bet- pseudo-grippal, rhume. Ces effets ne différaient pas ween both treatment groups.
significativement entre les deux groupes de traitement.
Utilisation chezdes patients à risque Use in high risk patients Certains auteurs ont étudié l'effet du débride- Certain authors studied the effect of mechanical ment mécanique avec et sans DSA, pendant une durée debridement with and without SDD, for a duration of de 9 mois, chez les fumeurs et les non-fumeurs atteints 9 months, in smokers and non-smokers affected by de parodontite chronique modérée à sévère. Ils ont moderated to severe chronic periodontitis. They showed montré que les DSA en adjuvant montrent un avantage that Adjunctive SDD has been shown to a statistically statistiquement significatif aussi bien chez les fumeurs significant advantage in smokers as well as in non-smo - que les non-fumeurs (Preshaw et coll., 2004 ; Caton et kers (Preshaw et al., 2004; Caton et al., 2000).
coll., 2000).
Une méta-analyse de ces deux précédentes étu- A meta-analysis of these previous two studies des réalisée par Preshaw et coll. en 2005 a révélé une performed by Preshaw et al. in 2005 revealed a hierar- réponse hiérarchique au traitement par les DSA : les chical response to the treatment by SDD: the non-smo- non-fumeurs ayant reçu le traitement adjuvant aux DSA kers having received the adjunctive SDD showed the ont montré la meilleure réponse au traitement tandis best response to the treatment whereas the smokers que les fumeurs ayant reçu un placebo montraient la having received a placebo showed the weakest response plus faible réponse au traitement. Les fumeurs sous DSA to the treatment. The smokers under SDD and the non- et les non-fumeurs sous placebo montrent des résultats smokers receiving placebo showed intermediate and intermédiaires et similaires.
similar results.
Des études pilotes ont comparé l'efficacité du Pilot studies have compared the efficacy of sca- détartrage et du surfaçage radiculaire avec et sans DSA ling and root planing with and without SDD in diabetics chez des personnes diabétiques de type 1 et 2 et ont type 1 and 2 and have revealed contradictory results révélé des résultats contradictoires (Engebretson et coll (Engebretson et al., 2003 ; Al-Ghazi et al., 2003). For 2003 ; Al-Ghazi et coll., 2003). Dans la première étude, the same period of SDD intake for 3 months in diabetics, après 3 mois de prise de DSA, il n'y a pas eu d'amélio- in the first study, there is no significant improvement of ration significative des paramètres cliniques contrôlés, the controlled clinical parameters, while the second alors que la seconde étude montrait un bénéfice cli- study shows a significant clinical benefit.
nique significatif chez les diabétiques ayant reçu desDSA pendant 3 mois.
Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Il faut noter toutefois dans les deux études une It is necessary to note however in both studies a diminution significative du taux d'hémoglobine glyco- significant decrease of the rate of glycosylated haemo- sylée (HbA1C), qui constitue un marqueur important du globin (HbA1C), which constitutes an important marker contrôle glycémique, chez les individus diabétiques of glycemic control, in diabetics under SDD.
En définitive, il apparaît à travers cette revue de It appears, finally, through this review of the lite- la littérature, que la modulation de la réponse de l'hô- rature that host response modulation by SDD presents a te par les DSA présente un intérêt scientifique certain.
certain scientific significance. This concept is supported Ce concept est soutenu par la majorité des études cli - by a majority of clinical studies demonstrating that SDD niques qui montrent que les DSA sont à l'origine d'amé- is the reason for statistically significant improvements in liorations statistiquement significatives en association association with mechanical debridement in patients avec le débride me nt mécanique chez les patie nt s affected by chronic periodontitis. It is, however, advisa- atteints de parodontite chronique. Il convient tout ble first of all to formulate some critics concerning the d'abord de formuler quelques critiques concernant les performed studies. They are not standardized with diffe- études réalisées. Elles ne sont pas standardisées : les rence in the studys' periods, generally not lasting more périodes d'étude sont différentes, ne dépassant pas than 1 year, as well as in the samples size, the protocols généralement 1 an, de même que la taille des échan- of study and durations of treatment (Tab le 1), which can
tillons, les protocoles d'étude et durées de traitement explain the contradictory results of certain studies.
(Tableau 1), ce qui peut expliquer les résultats contra-
Besides, this type of treatment is still at its beginning dictoires de certaines études. Par ailleurs, ce type de and several questions remain unresolved.
traitement est encore à ses débuts et plusieurs ques-tions restent en suspens.
La première question qui se pose est de déter- The first question arises as to determine if the miner si les améliorations obtenues considérées pour la obtained improvements considered in general as statisti- plupart comme statistiquement significatives le sont cally significance are also relevant in the clinical situa- aussi sur le plan clinique (Jeffcoat 1992). L'expression tion (Jeffcoat 1992). The expression "statistical signifi- " signification statistique " ne devrait pas être utilisée cance" should not be used to indicate that the difference pour indiquer que la différence entre les groupes est between the groups is strong or important. Furthermore, grande ou importante. De plus, la valeur moyenne utili- the mean value used to calculate the statistical signifi- sée pour calculer la signification statistique ne peut pas cance cannot be used to exactly characterize expected être utilisée pour caractériser précisément les réponses clinical response on particular sites because the clinical cliniques attendues sur des sites particuliers car les results would be more or less only average results.
résultats cliniques ne seraient plus ou moins que desrésultats moyens.
Toujours dans le but de déterminer l'intérêt cli- With an objective to determine clinical signifi- nique de cette thérapeutique, il faut évaluer en parti- cance of this therapeutic, it is necessary to evaluate in culier les résultats à long terme de l'utilisation des DSA particular long-term results of SDD administration in en termes de prévention de la perte dentaire et la sta- terms of prevention of tooth loss and periodontium sta- bilisation du parodonte.
Les bénéfices perçus par le patient grâce au trai- Moreover, benefits perceived by the patient due tement fourni doivent être par ailleurs pris en compte to the provided treatment must be taken into account ainsi que la détermination du rapport coût / bénéfice.
together with the cost/benefit evaluation. For that pur- Pour cela, il convient d'une part de prendre en considé- pose, it is advisable on one hand to consider other thera- ration les autres modalités thérapeutiques pouvant peutic modalities which can give the same results more aboutir aux mêmes résultats plus rapidement et qui rapidly and yet are less expensive than the host respon- Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Tableau 1 - Tableau comparatif des protocoles d'études randomisées sur les DSA
Nombre de patients /
Durée de l'étude
Golub et coll., 1997 DSS + DSA(20mg 2 fois/j) vs 190 / parodontite 9 mois de traitement DSR + DSA(20mg2fois/j) Paramètres cliniques (SS, + 3 mois d'observation PP, NAC) et microbiolo- giques, + tests de suscepti-bilité aux antibiotiques.
Effets secondaires reportéspar les patients Walker et coll., 2000 9 mois de traitement Paramètres cliniques (PP, puis 3 mois de suivi NAC et SS) et microbiolo- DSA (20 mg 2fois/j) Golub et coll., 2001 9 mois, étude en 3 5 groupes de traitement Volume du fluide gingival et parties d'une durée comparant durée et posolo- de l'activité collagénase Niveau élevé de collagé- de 3 mois chacune gie différentes Paramètres cliniques (IG , nase utilisé comme EIBI, PP et NAo) et micro- critère de sélection DSS + DSA 20 mg 1fois/j biologiques + tests de sus- DSS + DSA 20mg 2 fois/j ceptibilité à la doxycycline) Thomas et coll., 2000 251 / parodontite Etudes 1 et 2 : 12 mois
Etudes 1 et 2 :
Paramètres cliniques ( PP et de traitement puis 3 à 6 DSS initial puis tous les 6 NAC) et microbiologiques + mois d'observation tests de susceptibilité à la Etude 3 : 9 mois de
+ DSA : 10mg 1fois/j vs DSA 20mg 1fois/j + recherche de résistance Etude 4 : 3 mois de
vs DSA 20mg 2fois/j suivi après étude 3 Etude 3 :
DSR + DSA (20mg 2fois/j)
vs DSR + placebo Novak et coll., 2002 Débridement bouche entière Paramètres cliniques chronique sévère supra et sous-gingival 1 (PP, NAC, SS, IG, IP) et généralisée fois/ semaine pendant 1mois + DSA (20mg 2 fois/j)pendant 6 mois vs placebo Preshaw et coll., 2004 210 / parodontite chro- DSR + DSA (20 mg 2fois/j) Paramètres cliniques nique modérée à sévère Choi et coll., 2004 DSR + DSA (20 mg 2 fois/j) Paramètres cliniques chronique marginale Concentrations de MMP-8dans le fluide gingivalNiveaux de MMP-9, TIMP-1,et Il-6 dans les prélèvementde tissus gingivaux Emingil et coll., DSR + DSA (20mg 2fois/j) Paramètres cliniques chronique modérée (IG, IP, PP, NAC) Niveaux de MMP-8 (a), etdes chaînes γ2 laminine-5dans le fluide gingival (b) Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Tableau 1 - Suite
Nombre de patients /
Durée de l'étude
Lee et coll., 2004 DSR + 2 semaines plus tard Paramètres cliniques (PP, chronique modérée DSA (20 mg) 2 fois / j NAC), et microbiologiques, niveaux de MMP-8 et MMP-13 dans le fluide gingival.
Effets secondaires reportéspar les patients DSS : détartrage supra et sous-gingival, DSR : détartrage-surfaçage radiculaire, DSA : dose subantimicrobienne de doxycycline,ICPT : carboxyterminal peptide, une pyridinoline contenant les fragments de collagène type 1., SS : saignement au sondage,PP : profondeur de poche, NAC : niveau d'attache clinique, IG : indice gingival de Loe et Silness, EIBI : Eastman Interdental Bleeding Index,NAo : niveau d'attache mesurée à partir de la surface occlusale de la dent au fond de la poche, IP : indice de plaque sont moins coûteuses que la modulation de la réponse se modulation by SDD during several months. On the de l'hôte par les DSA pendant plusieurs mois. D'autre other hand, it is necessary to evaluate if the drug cost can part, il faut étudier si le coût du médicament peut être be compensated by decreased needs of supplementary compensé par la diminution des besoins en traitements Il faut également souligner que certains auteurs It is also necessary to emphasize that certain contestent les conclusions obtenues attestant la non- authors question the confirmation of no incidence of c r é a t ion de résistances bactérie n nes par les DSA bacterial resistance by SDD (Kammacher et al., 2005).
(Kammacher et coll., 2005). Selon Greenstein 2004, le According to Greenstein (2004), the expected serum taux sérique de doxycycline attendu après administra- level of doxycycline after SDD administration is super- tion de DSA est supérieur à la concentration nécessaire ior to the necessary concentration to kill in vitro several pour tuer beaucoup de micro-organismes in vitro et on micro-organisms and therefore we cannot suppose that ne peut pas supposer que le taux de doxycycline délivré the level of doxycycline delivered with this formulation avec cette formulation ne détruise aucune bactérie.
does not destroy any bacterium.
Des études supplémentaires sont par ailleurs Additional studies are moreover necessary to nécessaires pour déterminer avec précision l'intérêt de precisely determine the significance of SDD administra- l'utilisation de DSA chez les populations à risque, qui tion in the populations at risk who constitute neverthe- constituent quand même les principales indications des less the main indications for treatment by host response thérapeutiques de modulation de la réponse de l'hôte, modulation, as well as in the patients who develop ainsi que chez les patients développant des parodonti- recurring or refractory chronic periodontitis or aggressi- tes chroniques récurrentes ou réfractaires ou des paro- ve periodontitis.
Une autre question se pose concernant la durée Another question arises concerning treatment du traitement. Ce paramètre est très variable entre les duration. This parameter is highly variable among the études et mérite d'être standardisé. En fait, on ne studies and deserves to be standardized. In fact, the connaît pas la durée de l'administration de DSA utilisée duration of the administration of SDD used as adjunct to en adjuvant pour obtenir un résultat optimal. Une durée obtain an optimal result is not known. One-month treat- d'un mois de traitement par DSA semble insuffisante ment duration by SDD seems insufficient to produce a Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Tab le 1 - Tab le comparing different protocols of randomized studies on SDD
Number of patients /
Tr eatment
Studied parameter s
Golub et al., 1997 9 months of treatment SRP + SDD (20mg, 2 Clinical and microbiological parameters (BP, PD, CAL) + susceptibility tests to anti -biotics. Side effects reported by thepatients Walker et al., 2000 9 months of treatment Clinical and microbiological parameters (PD, CAL and SDD (20mg 2 times/d) Golub et al., 2001 9 months, divided into 3 5 groups of treatment Volume of gingival fluid parts of 3 months each comparing different duration and collagenase activity Clinical and microbiological collagenase used as parameters (GI, EIBI, PD selection criteria SSS + SDD 20mg 1 time/d and ALo) + susceptibility SSS + SDD 20mg 2 times/d test to doxycycline Thomas et al., 2000 Studies 1 and 2 : 12
Studies 1 and 2 :
Clinical and microbiological months of treatment Initial SSS then every parameters (PD and CAL) + then 3 to 6 months of susceptibility test to doxy- + SDD: 10mg 1 time/d Study 3 : 9 months of
vs SDD 20mg 1 time/d + search for crossed resis - vs SDD 20mg 2 times/d Study 4 : 3 months of
follow-up following vs SRP + placebo Novak et al., 2002 Full mouth supra and sub- Clinical parameters generalized chronic gingival debridement 1 (PD, CAL, BP, GI, PI) time/week for 1 month +SDD (20mg, 2 times/d)during 6 months vs placebo Preshaw et al., 2004 210 / moderate to severe SRP + SDD (20 mg 2 Clinical parameters (PD chronic periodontitis Choi et al., 2004 32 / slight to moderate SRP + SDD (20 mg 2 Clinical parameters (BP, chronic periodontitis Concentrations of MMP-8in gingival fluidLevels of MMP-9, TIMP-1,and Il-6 in the samples ofgingival tissue Emingil et al., 2004 a SRP + SDD (20mg 2 Clinical parameters (GI, IP, Levels of MMP-8 (a), and γ2 laminine-5 chains in gin-gival fluid (b) Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Table 1 - Continuation
Number of patients /
Tr eatment
Studied parameter s
41 / moderate chronic SRP + 2 weeks later SDD Clinical and microbiological (20 mg) 2 times/d parameters (PD, CAL), levels of MMP-8 and MMP-13 in gingival fluid.
Side effects reported by thepatients SSS : supra and subgingival scaling, SRP : scaling-root planing, SDD: subantimicrobial-dose doxycycline,ICPT : carboxyterminal peptide, a pyridinoline containing the fragments of collagene type 1, BP : bleeding on probing,PD : pocket depth, CAL : clinical attachment level, GI : gingival index of Loe and Silness, EIBI : Eastman Interdental Bleeding Index,ALo : attachment level measured from occlusal surface of the tooth to the pocket depth, PI : plaque index pour produire un effet bénéfique à long terme car il se beneficial long-term effect for a bouncing phenomenon produit un phénomène rebond après arrêt du traitement and an increase of collagenase level in gingival fluid can et une augmentation des niveaux de collagénase dans occur after stop of the treatment. On the other hand, 3 le fluide gingival. Par contre, 3 mois de DSA en adjuvant months of adjunctive DSA administration seem to pro- semblent donner l'essentiel des résultats thérapeu- vide a signification to the therapeutic results in chronic tiques chez des patients atteints de parodontites chro- periodontitis affected patients (Golub et al., 2001).
niques (Golub et coll., 2001). D'autres questions méritent un éclaircissement Other questions deserve a clarification notably notamment l'effet des DSA sur toutes les MMP et le rap- the effect of SDD on all MMPs and the precise rela- port précis entre certaines MMP et l'état clinique du tionship between certain MMPs and the clinical status of parodonte. En d'autres termes, il faudrait établir de periodontium. In other words, it would be necessary to manière précise les liens entre les réponses biologiques precisely establish the relationship between biologic and et cliniques.
clinical responses.
Il serait également utile de déterminer le béné- It would be also useful to determine the benefit to fice à associer les DSA à d'autres modalités de traite- associate SDD to other treatment modalities (debride- ment (chirurgie de débridement, application locale ment surgery, local application of prolonged-release d'antibiotiques à libération prolongée, autres thérapeu- antibiotics and other treatments by host response modu- tiques de modulation de la réponse de l'hôte).
Enfin, il est important de souligner que la for- Finally, it is important to emphasize that SDD mulation de DSA en capsules de 20mg d'hyclate de formulation as capsules of 20mg of doxycycline hyclate doxycycline (Periostat _ CollaGenex Pharmaceuticals) a (Periostat®, CollaGenex Pharmaceuticals) has received reçu l'approbation de commercialisation aux USA par la the approval for marketing in the USA by US Food and Food and Drug Administration (FDA) en Septembre 1998 Drug Administration (FDA) in September, 1998 and by et par UK Medicines Control Agency en Février 2000, en UK Medicines Control Agency in February, 2000 but Grande Bretagne, mais non par les agences de sécurité not by the sanitary security agencies of the other sanitaire des autres pays européens, et ce en raison de European countries due to all uncertainties concerning toutes les réserves émises envers cette thérapeutique.
this therapeutic.
Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006 Avant de faire le choix d'un traitement, les questions en suspens doivent être éclaircies notamment l'ef -
fet microbiologique des DSA à long terme, ainsi que le bénéfice apporté par cette thérapeutique par rapport au
traitement conventionnel. D'autres perspectives thérapeutiques sont aujourd'hui envisagées, celles des tétracy-
clines chimiquement modifiées (TCM). Selon les études de Golub et coll., des doses aussi faibles de doxycycli-
ne (DSA) ne peuvent permettre un contrôle thérapeutique optimal pour des pathologies collagénolytiques plus
agressives qu'elles soient parodontales ou médicales. D'où l'idée de modifier chimiquement la molécule de
tétracycline pour éliminer complètement ses effets antimicrobiens tout en maintenant ses propriétés de modu-
lation des réponses inflammatoires. Partant du principe que les propriétés anticollagénases et antimicrobien-
nes des tétracyclines sont localisées dans des parties différentes de la molécule, Golub et coll. (1987) ont ainsi
converti chimiquement l'hydrochlorate de tétracycline en son analogue non antimicrobien le 4-de-diméthylami-
notétracycline ou CMT-1. Depuis, une série de tétracyclines chimiquement modifiées, ne possédant aucun effet
antimicrobien, mais gardant leurs propriétés d'inhibition des MMP, ont été développées. Ces molécules ont fait
l'objet de nombreuses études dans diverses disciplines médicales. Elles n'ont pas été encore commercialisées
mais les résultats des études semblent très prometteurs (Greenwald et Golub, 2001).
Prior to selecting a treatment, unresolved questions must be clarified notably long term microbiologic
effect of SDD as well as the benefit of this therapeutics over conventional treatment. Other therapeutic perspec-
tives such as chemically modified tetracyclines (CMT) are envisaged today. According to Golub et al. (1987), such
weak doses of doxycycline (SDD) cannot provide an optimal treatment control for more aggressive collagenolytic
pathologies whether periodontal or medical type. This led to the idea to chemically modify tetracycline molecule
to completely eliminate its antimicrobial effects while maintaining its properties of inflammatory response modu-
lation. With the principle that the anticollagenase and antimicrobial properties of tetracyclines are localized at
different parts of the molecule, Golub et al. (1987) have thus converted chemically tetracycline hydrochloride to
its non-antimicrobial analogue, 4-de-dimethylaminotetracycline or CMT-1. Since, a series of chemically modified
tetracyclines, possessing non-antimicrobial effect but keeping MMPinhibition properties, were developed. These
molecules were the objective of numerous studies in various medical disciplines. They are not yet commercialized
but the results of the studies seem very promising (Greenwald and Golub, 2001).
Traduction : Ngampis SIX Demande de tirés-à-part :
Lamia ABDELLAOUI - Sect 9 - Résidence DaifAllah - Appt 15 - Hay Ryad - Rabat - MAROC.
Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006

AL-GHAZI M.N., CIANCIO S.G., ALJADAA.
FIRATLI E., UNAL T., ONAN U., SANDALLI P.
Evaluation of efficacy of administration of sub-antimicrobi- Antioxidative activities of some chemotherapeutics. A pos- al dose doxycycline in the treatment of generalized adult sible mechanism in reducing gingival inflammation. J Clin periodontitis in diabetics. J Periodont Res 2003, 82 (abstract 1752).
GABLER W.L., CREAMER H.R.
BIRKEDAL-HANSEN H., MOORE W.G., BODDEN Suppression of human neutrophil functions by tetracycli- M.K., WINDSOR L.J., BIRKEDAL-HANSEN B., nes. J Periodont Res 1991;26(1):52-58.
DE CARLO A., ENGLER J.A.
Matrix metalloproteinases : A review. Crit Rev Oral Biol GOLUB L.M., CIANCIO S.G., RAMAMURTHY N.S., LEUNG M., MCNAMARA T.F.
Low-dose doxycycline therapy : effect on gingival and cre - vicular fluid collagenase activity in humans. J Periodont BRADSHAW M., CROUT R.J., HEFTI A.F., MASSARO J.M., POLSON A.M., THOMAS J., WALKER C.
Treatment with subantimicrobial dose doxycycline impro- GOLUB L.M., LEE H.M., GREENWALD R.A., RYAN ves the efficacy of scaling and root planning in patients with M.E., SORSA T., SALO T., GIANNOBILE W.V.
adult periodontitis. J Periodont 2000;71(4):521-532.
A matrix metalloproteinase inhibitor reduces bone-type col-lagen degradation fragments and specific collagenases in gingival crevicular fluid during adult periodontitis. Inflamm BRADSHAW M., CROUT R.J., HEFTI A.F., MASSARO J.M., POLSON A.M., THOMAS J., WALKER C.
Subantimicrobial dose doxycycline as an adjunct to scalingand root planning: post-treatment effects. J Clin Periodont GOLUB L.M., LEE H.M., LEHRER G., NEMIROFF A., MC NAMARA T.F., KAPLAN R., RAMAMURTHYN.S.
Minocycline reduces gingival collagenolytic activity during CHOI D.H., MOON I.S., CHOI B.K., KIM Y. S . , diabetes. Preliminary observations and a proposed new CHOI S.H., KIM C.K.
mechanism of action. J Periodont Res 1983;18(5):516-526.
Effects of subantimicrobial dose doxycycline therapy oncrevicular fluid MMP-8, and gingival tissue MMP-9, GOLUB L.M., MC NAMARA T. F., D'ANGELO G., TIMP-1 and Il-6 levels in chronic periodontitis. J Periodont GREENWALD R.A., RAMAMURTHYN.S. Res 2004;39(1): 20-26.
A non-antibacterial chemically-modified tetracycline inhi-bits mammalian collagenase activity. J dent Res DRURY G.I., YUKNAR.A.
Histologic evaluation of combining tetracycline and alloge-neic freeze-dried bone regeneration in experimental defects GOLUB L.M., MC NAMARA T.F., RYAN M.E., KOHUT in baboons. J Periodont 1991;62(11):652-658.
B., BLIEDEN T., PAYONK G., SIPOS T., BARON H .J.
Adjunctive treatment with subantimicrobial doses of doxy- cycline: effects on gingival fluid collagenase activity and Aureomycin: a product of the continuing search for new attachment loss in adult periodontitis. J Clin Periodont antibiotics. Ann N Y Acad Sci 1948;51:177-181.
EJEILA.L., IGONDJO-TCHEN S., GHOMRHASSENI S., GOLUB L.M., RAMAMURTHYN.S., MCNAMARA T.F.
PELLAT B., GODEAU G., GOGLY B.
GRENNWALD R.A., RIFKIN B.R.
Expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown: new the- inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) in healthy and dis- rapeutic implications for an old family of drugs. Crit Rev eased human gingival. J Periodont 2003;74(2):188-195.
Oral Biol Med 1991;2(3):297-322
GOLUB L.M., SORSA T., LEE H.M., CIANCIO S., KIRILMAZ L., BAYLAS H.
SORBI D., RAMAMURTHYN.S., GRUBER B., SALO T., The effect of adjunctive low-dose doxycycline therapy on KONTTINEN Y.T.
clinical parameters and gingival crevicular fluid matrix Doxycyclin inhibits neutrophil (PMN)-type matrix metallo- metalloproteinase-8 levels in chronic periodontitis. J proteinases in human adult periodontitis gingival. J Clin Periodont 1995, 22(2):100-109.
EMINGIL G., ATILLA G., SORSA T., SAVOLAINEN P., GOLUB L.M., WOLFF M., ROBERTS S., LEE H.M., LEUNG M., PAYONK G.S.
Effectiveness of adjunctive low-dose doxycycline therapy Treating periodontal diseases by blocking tissue-destructive on clinical parameters and gingival crevicular fluid laminin- enzymes. J Amer dent Ass 1994;125:163-169.
5 gamma 2 chain levels in chronic periodontitis. J
Periodont 2004b;75(10):1387-1396.
GREENSTEIN G.
ENGEBRETSON S.P., HEY-HADAVI J., CELENTI R., Efficacité du dosage sub-antimicrobien de doxycycline LAMSTER I.B.
pour traiter les maladies parodontales : évaluation critique.
Low- dose doxycycline treatment reduces glycosylated hae- Parodont dent Rest 2004;24:528-541.
moglobin in patients with type 2 diabetes: a randomizedcontrolled trial. J dent Res 2003, 82(abstract 1445).
GREENWALD R.A., GOLUB L.M.
Biologic properties of non-antibiotic, chemically modified FIGUEREDO C.M., AREAS A., MIRANDA L . A . , tetracyclines (CMTs): a structured, annoted bibliography.
FISHER R.G., GUSTAFSSON A.
Curr Med Chem 2001;8(3):237-242.
The short-term effectiveness of non surgical treatment inreducing protease activity in gingival crevicular fluid from JEFFCOAT M.K.
chronic periodontitis patients. J Clin Principles and pitfalls of clinical trials. J Periodont Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006

KAMMACHER X., DA COSTA-NOBLE R., LAUVER- Effects of tetracyclines on rat osteoblast collagenase activi - ty and bone resorption in vitro. The biological mechanisms Les doses subantimicrobiennes de doxycycline en parodon- of tooth movement and craniofacial adaptation. EBSCO tologie. J Parodont Implant Orale 2005;24(3):151-160
KINANE D.F., DARBY I.B., SAID S., LUOTO H., RIFKIN B.R., VERNILLO A.T., GOLUB L.M.
SORSA T., TIKANOJAS., MANTYLA P.
Blocking periodontal disease progression by inhibiting tis- Changes in gingival crevicular fluid matrix metalloprotei- sue-destructive enzymes: a potential therapeutic role for nase-8 levels during periodontal treatment and maintenan- tetracyclines and their chemically- modified analogs. J ce. J Periodont Res 2003;38(4):400-404.
Periodont 1993;64(8 suppl): 819-827.
KORNMAN K.S.
ROMPEN E.H., LAURICELLA M., NUSGENS B., Host modulation as a therapeutic strategy in the treatment of periodontal disease. Clin Infect Dis 1999;28(3):520-526.
Les tétracyclines, propriétés non antibactériennes : Revue
de littérature. J Parodont Implant Orale 1997;16(1):47-56.
LEE J.Y., LEE Y.M., SHIN S.Y., SEOL Y.J., KU Y.,RHYYU I.C., CHUNG C.P., HAN S.B.
SEYMOUR R.A., HEASMAN P.A.
Effect of subantimicrobial dose doxycycline as an effective Tetracycline in the management of periodontal diseases. A adjunct to scaling and root planning. J Periodont review. J Clin Periodont 1995;22(1):22-35.
NOVAK M.J., JOHNS L.P., MILLER R.C., BRADSHAW The relationship of bacteria to the etiology of periodontal disease. J dent Res 1970;49:203-215
Adjunctive benefits of subantimicrobial dose doxycyclinein the management of severe, generalized, chronic perio- SUOMALAINEN K., SORSA T., INGMAN T., LINDYO., dontitis. J Periodont 2002;73(3):762-769.
GOLUB L.M.
Tetracycline inhibition identifies the cellular origin of inter- PAGE R.C., OFFENBACHER S., SCHROEDER H.E., sticial collagenases in human periodontal diseases in vivo.
SEYMOUR G.J, KORNMAN K.S.
Oral Microbiol Immun 1992;7:121-123.
Advances in the pathogenesis of periodontitis : summary ofdevelopments, clinical implications and future direction.
THOMAS J., WALKER C., BRADSHAW M.
Long term use of subantimicrobial dose doxycycline doesnot lead to changes in antimicrobial susceptibility. J PRESHAW P.M., HEFTI A.F., BRADSHAW M.H.
Adjunctive subantimicrobial dose doxycycline in smokersand non-smokers with chronic periodontitis. J Clin VAN DYKE T.E., LESTER M.A., SHAPIRAL.
The role of the host response in periodontal disease pro-gression: implications for future treatment strategies. J Periodont 1993;64(8 suppl):792-806.
MICHALOWICZ B.S., PIHLSTROM B.L., SCHOOR R.,TRUMMEL C.L., DEAN J., VAN DYKE T.E., WALKER WALKER C., NANGO S., LENNON J., WU C., PRES- C.B., BRADSHAW M.H.
HAW P.M., HEFTI A., NOVAK M.J., POWALA C. Effect Subantimicrobial dose doxycycline enhances the efficacy of of subantimicrobial dose doxycycline (SDD) on intestinal scaling and root planing in chronic periodontitis: a multi- and vaginal flora. J dent Res 2000a;79:608.
center trial. J Periodont 2004;75(8):1068-1076.
WALKER C., THOMAS J., NANGO S., LENNON J., RAMAMURTHYN.S., GOLUB L.M.
WETZELJ., POWALAC.
Diabetes increases collagenase activity in extracts of rat Long-term treatment with subantimicrobial dose doxycycli- gingival and skin. J Periodont Res 1983;18(1):23-30.
ne exerts no antibacterial effect on the subgingival floraassociated with periodontitis. J Periodont REYNOLDS J.J., MEIKLE M.C.
Mechanisms of connective tissue matrix destruction in per-
iodontitis. Periodont 2000 1997;14:144-157.
WALKER C, PRESHAW P.M., NOVAK J., HEFTI A.F.,BRADSHAW M., POWALAC.
RIFKIN B., GOLUB L.M., SANAVI F., VERNILLO A.J., Long term treatment with sub-antimicrobial dose doxycy- KLECKNER A.P., MC NAMARA T.F., AUZMANN J.M., cline has no antibacterial effect on intestinal flora. J Clin RAMAMURTHY N.S.
Revue d'Odonto-Stomatologie/décembre 2006

Source: http://www.sop.asso.fr/admin/documents/ros/ROS0000196/2040.pdf