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TROUBLES GRAVES
DU RYTHME VENTRICULAIRE,
MORTS SUBITES
ET NEUROLEPTIQUES
R é s u m é
roleptiques récents tels que la rispéri-
La prévention des troubles du
done (Risperdal°) et l'olanzapine
rythme cardiaque chez les patients
Les neuroleptiques entraînent un
(Zyprexa°). Des neuroleptiques
traités par neuroleptique consiste à
allongement de l'intervalle QT, qui
"cachés" tels que le cisapride (Prepul-
bien peser les indications, à utiliser
expose à un risque de torsades de
sid°) ou la dompéridone sous forme
les plus petites doses efficaces, à
pointes, de tachycardie ventriculaire,
injectable (ex-Motilium° injectable, qui
surveiller l'ECG. La recherche de
de syncope et de mort subite. Cet
n'est plus commercialisé sous cette
facteurs favorisants doit être systé-
effet indésirable dépend notamment
forme) ne sont pas exempts de risque.
matique : repérer les facteurs de
de la dose.
risque de torsades de pointes, éviter
Alors que cet effet a été mis en
les associations avec d'autres médi-
La majorité des observations
évidence depuis plusieurs dizaines
caments qui favorisent la survenue
publiées concerne les phénothiazines,
d'années, le niveau de risque respectif
de torsades de pointes et/ou qui
surtout la thioridazine (Melleril°). La
des divers neuroleptiques reste diffi-
peuvent provoquer des interactions
plupart des autres neuroleptiques ont
cile à préciser, et les études épidé-
aussi été impliqués, y compris des neu-
miologiques sont peu nombreuses.
Les effets indésirables sur le rythme car-
divers niveaux de risque. Au motif de diffi- méthodiques, une part importante de cet diaque des neuroleptiques et des sub- cultés de traitement, la plupart des associa- excès de mortalité est due à des morts non stances chimiquement proches sont connus tions qui étaient contre-indiquées sont deve- naturelles (suicide et accident), mais les depuis de nombreuses années, qu'ils soient nues déconseillées (8,9).
causes "naturelles" représentent néan- utilisés en psychiatrie ou dans d'autres Nous avons cherché quelques points de moins 60 % de l'excès de mortalité (10,11).
situations ; peu à peu, ils sont davantage repère dans l'abondante documentation sur Les décès de causes cardiovasculaire, pris en considération. Sur ce point, le résu- ce sujet. Quels sont ces effets indésirables digestive, génito-urinaire et respiratoire mé des caractéristiques (RCP) de la thiori- cardiaques et leurs conséquences ? Cer- notamment sont plus fréquents de manière dazine (Melleril°) a évolué après ceux du tains neuroleptiques sont-ils plus impliqués statistiquement significative que dans la dropéridol (Droleptan°), du pimozide que d'autres ? Avec quel niveau de (Orap°), du cisapride (Prepulsid°, un neuro- preuves ? Existe-t-il des facteurs de risques La mortalité cardiovasculaire a pu être leptique "caché", utilisé en gastroentérolo- à prendre en compte ? analysée à partir de deux cohortes consti- gie), du sultopride (Barnetil°), etc. (1à7).
tuées rétrospectivement (12). Une base de L'Agence française des produits de santé, données canadienne a permis de comparer dans une lettre aux prescripteurs en Des troubles du rythme
3 022 patients schizophrènes recensés décembre 2001, a fourni une liste de 12 cardiaque graves
entre 1994 et 1999 et une population témoin neuroleptiques susceptibles d'entraîner des et des morts subites
appariée pour l'âge et le sexe torsades de pointes : la chlorpromazine (12 088 patients). Une base de données (Largactil°), la cyamémazine (Tercian°), la Depuis plusieurs dizaines d'années, on a américaine a permis de comparer lévomépromazine (Nozinan°), la thioridazi- constaté que les malades psychiatriques 2 000 patients schizophrènes identifiés entre ne, la trifluopérazine (ex-Terfluzine°), l'ami- ont un taux de mortalité d'origine cardiovas- 1995 et 1999 et une population témoin sulpride (Solian)°, le sulpiride (Dogmatil° ou culaire et de morts subites supérieur à celui appariée pour l'âge et le sexe. Dans les autre), le sultopride (Barnetil°), le tiapride de la population générale.
2 études, les patients schizophrènes ont (Tiapridal° ou autre), le dropéridol, l'halopé- subi un excès de mortalité toutes causes ridol (Haldol° ou autre) et le pimozide. Cette Excès de mortalité cardiovasculaire
confondues, avec un risque relatif de 2,7 liste omet de nombreux neuroleptiques dont des patients schizophrènes. La mortalité
(p<0,001) et 7,2 (p<0,001) respectivement.
la rispéridone (Risperdal°) et l'olanzapine toutes causes confondues des patients Dans les deux cohortes, le risque de morta- (Zyprexa°). À partir de cette liste sont défi- schizophrènes est supérieure à celle de la lité de cause cardiovasculaire a été multiplié nies des associations de neuroleptiques de population générale. Selon 2 synthèses chez les schizophrènes par environ 2,5. Ces PAGE 276 • LA REVUE PRESCRIRE AVRIL 2002/TOME 22 N° 227
Reproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cadre d'une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial études ne permettent pas de préciser le rôle tains neuroleptiques ont paru plus impli- maximale recommandée selon le RCP ver- des neuroleptiques, même s'ils sont soup- qués, tels que la thioridazine (RR 5,4 ; IC sion dictionnaire Vidal 2002 est de çonnés d'y contribuer (a)(12,13).
95 % : 2-13,7) et le dropéridol (RR : 6,7 ; IC 600 mg) (23,32).
95 % : 1,8-24,8) (e)(23).
Excès de morts subites. Les morts
Lente évolution des RCP. La prise en
subites sont plus fréquentes dans les popu- compte de ces effets indésirables car- lations psychiatriques que dans la population Les phénothiazines au premier
diaques graves par les RCP a été lente. On générale (12).
rang, la thioridazine surtout
lisait encore dans le RCP de Melleril° ver- Les causes de ces morts subites sont sion dictionnaire Vidal 1999, au paragraphe multiples (b). Au cours des années 1960,
La mise en cause des phénothiazines des effets indésirables cardiovasculaires : alors que les causes de mor talité des dans les troubles du rythme cardiaque repo- « hypotension orthostatique, troubles de la malades psychiatriques font l'objet se surtout sur des observations publiées en repolarisation bénins et réversibles », et pas d'études, et que les neuroleptiques du détail et sur des études épidémiologiques.
un mot de plus (46). En juillet 2000, la Food groupe des phénothiazines deviennent lar- and Drug Administration américaine a mis gement utilisés dans les hôpitaux psychia- Des observations troublantes. À partir
en garde les professionnels de santé contre triques, souvent à très fortes doses, les des années 1960, des observations d'aryth- les risques de troubles cardiaques graves mor ts subites inexpliquées chez des mies ventriculaires ont été rapportées à la liés à la thioridazine, et le RCP version dic- malades psychiatriques ont paru plus fré- chlorpromazine, qui devenait largement utili- tionnaire Vidal 2001 de Melleril° a enfin quentes à certains cliniciens (14à17).
sée (24à31). Des torsades de pointes ont mentionné les risques de troubles du rythme Les raisons de cette apparente augmen- parfois été enregistrées (26,27). Dans ventriculaire graves, les risques d'interac- tation ont donné lieu à des débats contra- quelques cas, la chlorpromazine était le seul tions médicamenteuses par addition d'effets dictoires d'où a émergé peu à peu la notion médicament pris au moment de l'épisode de indésirables cardiaques, et des indications d'une responsabilité des effets indésirables troubles du rythme cardiaque (f)(27,28,29).
plus restreintes (1,32).
cardiovasculaires des neuroleptiques. C'est Les doses de chlorpromazine étaient sou- ainsi que, dans quelques cas de morts vent élevées, de 25 jusqu'à 1 600 mg par subites, une activité électrocardiographique jour, alors que les doses recommandées a pu être enregistrée qui a montré une fibril- chez l'adulte selon le RCP version diction- lation ventriculaire (15à20). Le plus sou- naire Vidal 2002 se situent entre 25 et a- Parmi les explications avancées de l'excès
de mortalité, on peut relever : une prévalence
vent, les patients n'avaient pas de patholo- 600 mg par jour (32).
importante du diabète (le risque relatif de dia- gie cardiovasculaire antérieure connue.
La thioridazine est ensuite apparue im- bète a été évalué à 1,6 (p<0,01) dans lacohorte canadienne et à 2,7 (p<0,001) dans la pliquée dans de nombreuses observations cohorte américaine), l'obésité, l'alcoolo-taba- Rôle majeur des neuroleptiques : un
publiées de mort subite ou de troubles gisme, l'absence de traitement des troubles effet dose-dépendant. En dehors des
graves du rythme cardiaque (33à44). Pour somatiques associés et le manque de soins(réf.18,19). Hyperglycémie, diabète et prise de morts subites par fibrillation ventriculaire, certains patients, des torsades de pointes poids sont eux-mêmes des effets indésirables les troubles cardiovasculaires observés sont survenues pour des doses de thiorida- des neuroleptiques (réf. 32). chez les patients sous neuroleptique ont zine inférieures à 100 mg par jour (39,42).
b- À côté des troubles du rythme cardiaque,
d'autres causes de mort subite sont rappor-
été des palpitations, des tachycardies, des tées à d'autres effets indésirables connus des syncopes, des arrêts cardiaques. Les élec- Des études épidémiologiques. Une
neuroleptiques, à savoir des collapsus cardio- trocardiogrammes réalisés ont montré des étude finlandaise a extrait d'un registre vasculaires, des cr ises convulsives, desfausses routes et des aspirations bronchiques allongements de l'intervalle QT, des tor- toutes les autopsies médicolégales pour pouvant survenir dans le cadre d'une crise sades de pointes, des tachycardies ventri- mort subite réalisées en Finlande sur une convulsive, des dystonies lar yngées, des période de 3 ans (45).
embolies pulmonaires, des syndromes malins(réf. 15à18,32). Deux études comparatives prospectives Tous les cas de mort subite inexpliquée à c- L'intervalle QT est mesuré sur l'électrocar-
ont mesuré l'inter valle QTc chez l'autopsie, chez des patients traités par neu- diogramme. Il s'agit de la durée écoulée entre des patients traités par neuroleptique et roleptique ou antidépresseur, ont été rete- le début de l'onde Q et la fin de l'onde T. L'in-tervalle corrigé (QTc) est calculé pour tenir l'ont comparé à celui de témoins (c). Elles
nus, soit 49 décès (chez 31 femmes et compte de la fréquence cardiaque, en général vont dans le sens d'un allongement du QTc 18 hommes). La prise d'une phénothiazine à en divisant QT par la racine carrée de l'inter-valle RR (durée qui sépare 2 ondes R con- sous neuroleptique (21,22). Dans une dose thérapeutique a été retrouvée dans 46 sécutives) ; QTc est en général inférieur ou étude, un QTc long était statistiquement cas, dont la thioridazine dans la moitié des égal à 440 msec (réf. 89). Ce n'est qu'à la fin plus fréquent dans le groupe traité par des cas. La thioridazine était le seul médicament des années 1960 que les torsades de pointesont été identifiées (en France), et mises en doses très élevées de chlorpromazine (22).
pris dans 15 cas. Seulement 5 cas ont été rapport avec l'allongement de l'intervalle QT Une étude d'épidémiologie descriptive associés à la prise d'un neuroleptique d'une (réf. 82). réalisée au Royaume-Uni, ayant inclus autre classe, ou d'un antidépresseur. Selon d- Les doses standard se situaient entre 0 et
1 000 mg d'équivalent-chlorpromazine, les
495 patients psychiatriques, a mis en évi- les auteurs, les phénothiazines, et en parti- doses fortes de 1 001 à 2 000 mg d'équivalent- dence un intervalle QTc anormal, défini culier la thioridazine, sont sur-représentées chlorpromazine, et les doses très fortes supé- comme supérieur à 456 msec, chez 8 % dans cette série par rapport à la prescription rieures à 2 000 mg d'équivalent-chlorpromazi-ne (réf. 23). des patients (23). Une corrélation statisti- des neuroleptiques dans la population en e- Par ailleurs, une publication rapporte une
quement significative est apparue entre la Finlande (45).
observation de bloc auriculoventriculaire com- prévalence de l'allongement de l'intervalle Dans l'étude épidémiologique britannique plet avec un allongement de l'intervalle QTcsurvenu chez un nouveau-né d'une mère schi- QTc et la prise de neuroleptique d'une citée ci-dessus, parmi 64 patients prenant de zophrène traitée par chlorpromazine et halopé- façon dose-dépendante (fortes doses : la thioridazine, 25 % avaient un allongement ridol (réf. 90). risque relatif 5,3 ; intervalle de confiance (IC du QTc supérieur à 456 msec, alors que la f- Dès 1954, des études menées chez le chien
et des observations cliniques avaient montré
95 %) de ce risque 1,2-24,4 ; très fortes plupart avaient des doses inférieures à des anomalies électrocardiographiques liées à doses : RR 8,2 ; IC 95 % 1,5-43,6) (d). Cer-
300 mg par jour (la posologie quotidienne la chlorpromazine (réf. 91). LA REVUE PRESCRIRE AVRIL 2002/TOME 22 N° 227 • PAGE 277
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Halopéridol : un bon recul
très longtemps après le début de l'utilisation mort subite. Plusieurs observations de tor- d'utilisation et peu
du médicament.
sades de pointes avaient été publiées.
d'observations à doses faibles
Début 2001, la firme Janssen-Cilag a Dompéridone injectable. La dompérido-
annoncé le retrait mondial de toutes les Alors que l'halopéridol (Haldol°) devenait ne est un neuroleptique "caché", utilisé sur- formes de dropéridol, y compris les formes largement utilisé, des allongements de l'in- tout pour ses propriétés antiémétiques, et buvables, pour le 31 mars 2001 (66,67). Puis tervalle QT, des troubles du rythme car- non en tant que psychotrope. En 1986, la volte-face, Janssen-Cilag en accord avec diaque graves, et des arrêts cardiaques ont dompéridone sous forme injectable (Moti- l'Agence française des produits de santé a été observés chez des patients recevant des lium°) a été retirée du marché. Plusieurs annoncé le maintien sur le marché des doses d'halopéridol généralement fortes, soit observations de troubles du rythme ventricu- formes injectables par voie intramusculaire et par voie intraveineuse chez des patients en laire et des décès avaient été publiés (61).
par voie intraveineuse « compte tenu des réanimation, soit dans le cadre d'escalades Nous n'avons pas identifié d'observation demandes exprimées par les professionnels rapides de doses chez des patients psychia- de torsades de pointes ou de troubles du de santé » (g)(68). Le dropéridol reste ainsi
triques vus en urgence (neuroleptisation rythme ventriculaire lors de l'utilisation de la commercialisé dans certains pays, comme la rapide) (47à60).
dompéridone en dehors de la voie injectable.
France et les États-Unis d'Amérique.
Des réanimateurs ont recherché les cas Aucune mention n'apparaît à ce sujet dans le L'histoire mouvementée du dropéridol de torsades de pointes de manière rétros- RCP version dictionnaire Vidal 2002 (32).
continue, puisqu'en décembre 2001, la Food pective à partir des dossiers de 268 patients and Drug Administration américaine a mis sous respirateur qui avaient reçu de l'halopé- Sultopride. En 1991, en France, la Com-
en garde les professionnels de santé du fait ridol par voie intraveineuse dans le but d'ob- mission nationale de pharmacovigilance a de la notification de torsades de pointes, tenir une sédation en 1995 (58). Ils ont exclu analysé une vingtaine d'observations de parfois fatales, liées au dropéridol utilisé les cas où existait un autre facteur de risque troubles du rythme ventriculaire, notamment pour la sédation et la prévention des nau- de torsades de pointes, métabolique, phar- des torsades de pointes liées au sultopri- sées et vomissements associés à des inter- macologique ou neurologique, et ceux qui de (8). Des cas mortels sont survenus chez ventions chirurgicales ou diagnostiques ont développé l'épisode de torsades de des patients ayant reçu des injections de (69). La dose initiale recommandée dans pointes plus de 24 heures après avoir reçu sultopride (Barnetil°) (8). Des cas de syn- cette indication aux États-Unis d'Amérique l'halopéridol. Ils ont comparé les 8 patients copes par torsades de pointes ont été décrits est au maximum de 2,5 mg par voie IM ou ainsi sélectionnés à 41 témoins tirés au sort en détail (62,63). La forme injectable a ensui- IV lente, complétée si besoin de doses sup- parmi les 215 patients sans torsades de te été retirée du marché en 1999 (64).
plémentaires de 1,25 mg.
pointes. Dans cette étude, le risque de tor- Les RCP version dictionnaire Vidal 2002 sades de pointes est apparu corrélé à l'utili- des formes orales de sultopride actuellement Cisapride. Des torsades de pointes et
sation de doses supérieures à 35 mg par commercialisées en France prennent en des troubles du rythme ventriculaire graves, jour d'halopéridol et à l'existence sous halo- compte le risque de troubles du rythme car- parfois mortels, survenus sous cisapride péridol d'un intervalle QTc supérieur à diaque (32).
(Prepulsid°) ont motivé en 2000 des arrêts 500 msec (58).
de commercialisation dans plusieurs pays et Les observations de troubles du rythme Pimozide. En 1995, le système national
des restrictions d'indication en France (5). Le cardiaque lors de doses modérées d'halopé- de pharmacovigilance britannique a attiré cisapride est utilisé en gastroentérologie, ridol sont rares. Un des patients de la série l'attention sur le risque de survenue de mais il s'agit d'un proche parent de neurolep- ci-dessus ayant développé des torsades de troubles du rythme cardiaque graves liés au tiques benzamides, tels que l'amisulpride, le pointes avait reçu 9 mg d'halopéridol par pimozide (Orap°) sur la base de 40 notifica- sulpiride, le sultopride ou le tiapride.
voie intraveineuse en 7 heures (58). Une tions, dont 16 décès (65).
femme de 66 ans a souffert d'une syncope Les mises en garde en France se sont Tiapride. Une observation de torsades de
et de torsades de pointes après seulement ensuite renforcées (4). Elles ont pris en pointes chez un homme de 76 ans le deuxiè- 4 mg d'halopéridol par voie orale (56). Une compte le risque de torsades de pointes.
me jour d'un traitement par 300 mg par jour autre a présenté des torsades de pointes Elles mentionnent aussi que ce risque dose- de tiapride (Tiapridal° ou autre) a été (avec un intervalle QT à 600 msec) après 8 dépendant est majoré par une série d'inter- publiée. L'intervalle QTc était de 440 msec jours d'halopéridol à raison de 15 mg par actions médicamenteuses d'ordre pharma- avant l'introduction du tiapride, puis de cocinétique car le pimozide est métabolisé 600 msec sous tiapride (70). La dose quoti- Une observation rapporte l'utilisation d'ha- par le foie (l'association du pimozide est dienne maximale recommandée par le RCP lopéridol sans allongement du QT chez un contre-indiquée avec les antifongiques azo- version dictionnaire Vidal 2002 est de patient qui avait eu un allongement du QT lés, les inhibiteurs de la protéase du HIV, la 800 mg par jour (32).
avec torsades de pointes lié à une phéno- délavirdine (Rescriptor°), la fluoxétine (Pro- thiazine (41).
zac° ou autre), des macrolides).
Divers autres neuroleptiques aussi.
Pour de nombreux autres neuroleptiques Dropéridol. En 1997, les doses recom-
actuellement commercialisés, les données Autres neuroleptiques :
mandées de dropéridol injectable (Drolep- sur des troubles du rythme cardiaque sont une prise en compte
tan°) dans les états d'agitation ont été revues éparses, et il est difficile d'évaluer l'importan- à la baisse et les mises en garde concernant ce du risque auquel ils exposent.
le risque de troubles du rythme cardiaque Des cas de torsades de pointes ont été Au fil des années, le risque de troubles du grave ont été renforcées (2,3). Une enquête rapportés à la cyamémazine (Tercian°) et à rythme cardiaque liés à divers neurolep- française de pharmacovigilance avait confir- la lévomépromazine (Nozinan°), des phéno- tiques et apparentés a été peu à peu davan- mé le risque, connu depuis le début des thiazines, selon les RCP version dictionnaire tage pris en considération. De nouvelles années 1990, d'allongement de l'intervalle Vidal 2002 (32). C'est le cas aussi de l'ami- mises en garde ont été formulées, parfois QT, de troubles du rythme cardiaque et de sulpride, du sulpiride. Dans une série de PAGE 278 • LA REVUE PRESCRIRE AVRIL 2002/TOME 22 N° 227
Reproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cadre d'une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial 26 patients traités par sulpiride, 2 avaient un des 380 patients traités par rispéridone (Ris- Interactions pharmacocinétiques. Le
inter valle QTc allongé supérieur à perdal°) versus 3 des 126 patients traités par métabolisme de nombreux neuroleptiques 456 msec (23).
halopéridol et aucun des 120 patients sous est mal connu, parfois du fait d'une commer- Des allongements de l'intervalle QT et des placebo (74). Dans une série de 35 patients cialisation ancienne, à une époque où les mor ts subites ont été rappor tées sous traités par rispéridone, 4 avaient un intervalle voies métaboliques via le cytochrome P450 pipampérone (Dipiperon°), selon son RCP QTc supérieur à 456 msec (23).
n'étaient pas étudiées. Les interactions version dictionnaire Vidal 2002 (32).
Une femme de 34 ans sans pathologie d'ordre pharmacocinétique de nombreux Les RCP version dictionnaire Vidal 2002 cardiovasculaire connue est morte 5 jours neuroleptiques sont donc encore mal d'autres neuroleptiques comportent une après le début d'un traitement par rispérido- mention sur le risque d'allongement de l'in- ne à la dose de 4 mg par jour associé à C'est ainsi que les mises en garde sur les tervalle QT et ses conséquences en termes 200 mg par jour d'amantadine (Mantadix°) et interactions pharmacocinétiques du pimozi- de troubles graves de rythme, tel le penfluri- 5 mg d'halopéridol (75). Un arrêt cardiaque de et de la thioridazine sont récentes, mal- dol (Sémap°) (32).
est survenu. L'électrocardiogramme montrait gré une utilisation de longue date. D'autres Pour d'autres phénothiazines, la perphé- un QRS élargi et un allongement de l'inter- interactions pharmacocinétiques récemment nazine (Trilifan retard°), la propériciazine valle QTc à 480 msec.
mises en évidence n'ont pas d'explication à (Neuleptil°), la pipotiazine (Piportil°), la thio- Des anomalies électrocardiographiques ce jour (h)(1,3).
propérazine (Majeptil°) et la fluphénazine similaires avec élargissement du QRS et (Moditen°), un risque d'allongement de l'in- allongement de QT ont été rapportées lors Autres médicaments qui allongent l'in-
tervalle QT est mentionné (32). 4 cas d'allon- d'un surdosage en rispéridone (avec hypo- tervalle QT. En dehors des neuroleptiques,
gement de l'intervalle QT survenu chez des kaliémie) (76).
des médicaments très divers entraînent des patients traités par la fluphénazine (Modi- Le RCP version dictionnaire Vidal 2002 de allongements de l'intervalle QT. Il s'agit ten°) figurent dans l'étude britannique déjà la rispéridone comporte une mention sur le d'abord d'antiarythmiques : l'amiodarone citée plus haut (23).
risque d'allongement de l'intervalle QT et ses (Cordarone° ou autre), le disopyramide Bien que non mentionnés dans le RCP, conséquences en termes de troubles graves (Rythmodan° ou autre), la quinidine (Sere- version dictionnaire Vidal 2002, des allonge- de rythme cardiaque (32).
cor° ou autre), le sotalol (Sotalex° ou autre).
ments de l'intervalle QT ont été rapportés Il faut prendre en compte aussi les médi- avec la loxapine (Loxapac°) et plusieurs Clozapine. Dans une étude rétrospective
caments non commercialisés comme anti- morts subites ont été liées au flupentixol qui a inclus 61 patients traités par clozapine, arythmiques. Ainsi, deux antihistaminiques (Fluanxol°) (71,72). Dans une série de un allongement dose-dépendant de l'inter- H1 ont été retirés du marché français pour 58 patients traités par flupentixol, 2 avaient valle QTc a été observé. Dans un cas, l'inter- cette raison. Il s'agit de la terfénadine (ex- un intervalle QTc supérieur à 456 msec (23).
valle QTc a atteint 533 msec (77). Dans une Teldane°) et de l'astémizole (ex-Hismanal°) série de 21 patients traités par 200 à 600 mg (84,85). La mizolastine (Mizollen°), un autre par jour de clozapine, l'intervalle QTc moyen antihistaminique, expose aussi à un risque Les neuroleptiques récents sont
était de 502,9 msec (78). Dans un cas, l'in- d'allongement de l'intervalle QT selon son aussi à risque
tervalle QTc a atteint sous clozapine RCP version dictionnaire Vidal 2002 (32).
624 msec (79). Le RCP version dictionnaire Une observation d'allongement de QT sous Les neuroleptiques les plus récents ne Vidal 2002 ne mentionne pas explicitement fexofénadine (Telfast°) a été publiée (86).
sont pas exempts d'effets indésirables sur la ce risque (32).
Plusieurs anti-infectieux allongent l'inter- repolarisation cardiaque. Ainsi, dans une valle QT : certains macrolides, en particulier étude non aveugle, en groupes parallèles, l'érythromycine par voie intraveineuse ; cer- ayant inclus 3 groupes de 28 à 32 patients, Des facteurs de risque
taines quinolones telles la moxifloxacine chacun traité par rispéridone (Risperdal°), ou communs à tous
(non encore commercialisée en France), la olanzapine (Zyprexa°), ou halopéridol, l'al- les médicaments
sparfloxacine (ex-Zagam°, qui n'est plus longement moyen de l'intervalle QT a été de qui allongent l'intervalle QT
commercialisé en France) ; des antiparasi- 10 msec sous rispéridone, 6,4 msec sous taires, la pentamidine (Pentacarinat°), l'halo- olanzapine et 4,7 msec sous halopéri- Le risque de troubles du rythme cardiaque fantrine (Halfan°) ; et aussi le bépridil   dol (13).
liés à l'allongement de l'intervalle QT estmajoré par l'existence d'un trouble cardiaque Olanzapine. Il existe peu de données
préexistant (intervalle QT long, bradycardie), concernant les effets de l'olanzapine et la d'un trouble métabolique (hypokaliémie, durée de l'intervalle QT. Cependant, au hypocalcémie), la consommation d'alcool et g- En France, Droleptan° n'est plus commercia-
lisé qu'à l'hôpital, et non plus par Janssen-Cilag,
cours des essais cliniques de l'olanzapine de nombreuses interactions médicamen- mais par OTL Pharma (réf. 32). (Zyprexa°), 8 des 1 685 sujets ont montré à h- Selon le fascicule "Interactions médicamen-
plusieurs reprises un allongement de l'inter- Les interactions médicamen- teuses" du dictionnaire Vidal 2002, le pimozideest contre-indiqué en association avec des valle QTc, selon le RCP, version dictionnaire teuses qui majorent le risque de médicaments qui peuvent entraîner une aug- Vidal 2002, de Zyprexa° (32,73). Et ce RCP torsades de pointes sont les mentation des concentrations plasmatiques de rappelle que le risque d'interaction médica- nombreux médicaments qui entraînent une pimozide par diminution de son métabolismehépatique : des macrolides tels que la clarithro- menteuse doit être pris en compte.
hypokaliémie ou une bradycardie et ceux qui mycine (Naxy°, Zeclar°), l'érythromycine (Éry- allongent l'intervalle QT (2,80à83). Ces throcine° ou autre), la josamycine (Josacine°),des antifongiques azolés tels que le fluconazole Rispéridone. Le RCP version "Physi-
associations médicamenteuses correspon- (Triflucan°), l'itraconazole (Sporanox°), le kéto- cians' Desk Reference", un équivalent améri- dent à divers niveaux de mises en garde offi- conazole (Nizoral°), le miconazole (Daktarin°), cain du dictionnaire Vidal, mentionne que, au cielles, y compris les associations de neuro- mais aussi la fluoxétine (Prozac° ou autre), etcertains antirétroviraux, dont les inhibiteurs de cours des essais cliniques, un allongement leptiques entre eux.
la protéase du HIV et la délavirdine (Rescrip- du QTc (> 450 msec) a été rapporté chez 8 tor°) (réf. 87). LA REVUE PRESCRIRE AVRIL 2002/TOME 22 N° 227 • PAGE 279
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 (Unicordium°), le diphémanil, la vincami- tard que des mesures de mise en garde ont dont la prise d'un médicament connu pour ne (Vinca° ou autre), les antidépresseurs imi- été prises.
favoriser la bradycardie ou les troubles du praminiques (87).
En pratique, la gravité potentielle de cet rythme cardiaque. Au moindre doute, un effet indésirable et la fragilité des données dosage sanguin permet de rechercher une sur ce sujet justifie des mesures préventives Conclusion pratique :
pour l'ensemble des neuroleptiques.
Ces mesures préventives ne peuvent toujours surveiller l'ECG,
L'allongement de l'intervalle QT par les cependant guère être mises en place dans neuroleptiques est un effet indésirable dose- les situations d'urgence, face à un patient adapter les doses
dépendant. Certaines modalités de prescrip- agité. Or ce sont les situations les plus à tion (en particulier des fortes doses et les risque, notamment en raison des doses éle- Les neuroleptiques exposent à un risque voies injectables) sont manifestement à l'ori- vées souvent prescrites. Les phénothiazines, de troubles du rythme cardiaque graves liés gine d'une fréquence majorée de troubles du et plus particulièrement la thioridazine (Mel- à un allongement de l'intervalle QT (i). Les
rythme ventriculaire. La dose minimum effi- leril°), sont à éviter par prudence. Le choix neuroleptiques sont ainsi probablement à cace du neuroleptique doit toujours être parmi les autres neuroleptiques disponibles l'origine d'une partie importante des morts recherchée. La dose d'entretien du neurolep- est difficile. L'halopéridol semble moins à subites observées chez les patients psychia- tique peut souvent être diminuée à distance risque que d'autres. Certains utilisent une triques. Et pourtant, il s'agit d'un domaine d'un épisode psychotique aigu.
association à une benzodiazépine telle que très mal étudié, et les données disponibles Les associations de neuroleptiques et les le diazépam (Valium° ou autre) pour éviter reposent plus sur la compilation de cas cli- associations neuroleptique + médicament les fortes doses de neuroleptique (88).
niques isolés publiés que sur des études épi- allongeant l'intervalle QT augmentent le risque de troubles du rythme cardiaque. Ces L'historique de la prise en compte des associations ne doivent être employées risques de troubles du rythme cardiaque qu'en l'absence d'alternative.
graves liés aux divers neuroleptiques montre La prévention des troubles du rythme i- Les troubles du rythme ventriculaire ne sont
pas les seuls effets indésirables cardiaques des
que ces effets ont été souvent reconnus des cardiaque et des mor ts subites chez neuroleptiques. Des myocardites et des cardio- années après le début de la commercialisa- les patients traités par un neuroleptique myopathies ont été rapportées à la clozapine tion. Pour d'autres neuroleptiques, tels que la repose essentiellement sur la surveillance (réf. 92). Une étude récente réalisée à partir dela base des notifications de pharmacovigilance thioridazine, des observations de troubles du électrocardiographique avec évaluation de de l'OMS soulève l'hypothèse que d'autres neu- rythme cardiaque graves ont été rapportées l'intervalle QT avant et sous traitement. La roleptiques pourraient être associés avec desmyocardites et des cardiomyopathies, notam- dès le début de son utilisation, mais c'est recherche d'un facteur de risque de tor- ment la chlorpromazine, la fluphénazine, la ris- seulement quelques dizaines d'années plus sades de pointes doit être systématique, péridone et l'halopéridol (réf. 93). cardiaque graves sous cisapride" Rev Prescr 14- Hollister LE et coll. "Causes of death in
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Source: http://soutien.philippe.free.fr/227_276_281.pdf